吡啶腙二硫代甲酸衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了吡啶腙二硫代甲酸衍生物及其制备方法和应用。合成了一系列新型的吡啶腙二硫代甲酸盐，具有新的生物学特性：(1)能从铁蛋白中有效地夺取铁离子，改变宿主细胞的铁平衡，因而可用于地中海贫血的治疗；(2)可抑制肝癌、结肠癌、卵巢癌细胞的生长，具有较小的半数抑制浓度；(3)可抑制癌细胞转移；(4)抑制血管形成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药技术，具体涉及吡啶腙二硫代甲酸衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
癌症是严重影响人类生活质量和生存的重大疾病之一，对其浸润转移其他组织与器官人类尚无可行方法加以阻止。当前癌症治疗的主要手段有：手术治疗、放疗、化疗、生物治疗和中医药治疗。由于缺乏诊断技术，是否浸润转移无法确认，所以利用化学治疗(化疗)仍是临床上杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖的主要手段。然而，化疗药物自身的毒副作用以及产生的耐药性限制它们的广泛应用。多药联合疗法虽然有助于减少药抗，但无法消除化疗的脱发、呕吐、白细胞减少等毒副作用。开发新型、高效、毒副作用小、选择性高的药物是当前药物研究重要任务。二硫代甲酸衍生物由于良好的生物活性备受药物工作者青睐，它们广泛用于杀虫剂。研究表明：吡咯二硫代甲酸酯可抑制核因子(NF-kB)，进而抑制癌细胞侵袭转移。此外，还表明二硫代甲酸氨基甲酸酯能够上调包括血管细胞粘附分子，并有相关专利产生(见美国专利第5,380,747；中国专利：998076961)。铁是生物体内重要的微量元素，是细胞生长必须的，由于癌细胞异常快速生长，对铁的需求大于正常细胞，所以干扰铁的代谢平衡是肿瘤药物设计又一个策略。
技术实现思路
本专利技术将二硫代甲酸与席夫碱结构单元有效结合，合成了一系列吡啶腙二硫代甲酸盐，显示优异抗肿瘤活性和从铁蛋白中释放铁的能力。为了解决现有技术的不足，本专利技术提供了吡啶腙二硫代甲酸衍生物及其制备方法和应用。本专利技术的技术方案是：吡啶腙二硫代甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：吡啶腙二硫代甲酸衍生物的制备方法，所述的吡啶腙二硫代甲酸衍生物是二吡啶酮腙二硫代甲酸钾，取1mmol的KOH置于圆底烧瓶，用体积比5:1的乙醇-水混合物溶解放置在冰水浴，向其中加入80％的水合肼1mmol,在温度为0-5度环境中15分钟之后向圆底烧瓶中逐滴加入1mmol二硫化碳，继续反应30分钟；随后加入3ml溶解有1mmol二吡啶酮的无水乙醇溶液和一滴冰乙酸，回流1.5小时，浓缩，冷却，得到红棕色的粉末，即得二吡啶酮腙二硫代甲酸钾。吡啶腙二硫代甲酸衍生物的制备方法，所述的吡啶腙二硫代甲酸衍生物是吡啶醛腙二硫代甲酸钾，取1mmol的KOH置于圆底烧瓶，用体积比5:1的乙醇-水混合物溶解放置在冰水浴，向其中加入80％的水合肼1mmol,在低温环境中15min，之后向圆底烧瓶中逐滴加入1mmol二硫化碳1小时，继续反应30分钟；随后加入3ml溶解有1mmol吡啶醛的无水乙醇溶液和一滴冰乙酸，回流1.5小时，浓缩，冷却，得到红棕色的粉末，即得吡啶醛腙二硫代甲酸钾。吡啶腙二硫代甲酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。吡啶腙二硫代甲酸衍生物在制备抑制血管形成药物中的应用。吡啶腙二硫代甲酸衍生物在制备治疗地中海贫血药物中的应用。上述的应用，所述的吡啶腙二硫代甲酸衍生物是吡啶醛腙二硫代甲酸钾或二吡啶酮腙二硫代甲酸钾。本专利技术合成了一系列新型的吡啶腙二硫代甲酸盐，具有新的生物学特性：(1)能从铁蛋白中有效地夺取铁离子，改变宿主细胞的铁平衡，因而可用于地中海贫血的治疗；(2)可抑制肝癌、结肠癌、卵巢癌细胞的生长，具有较小的半数抑制浓度；(3)可抑制癌细胞转移；(4)抑制血管形成。附图说明图1a是2-二吡啶酮腙硫代甲酸对HepG2及Bel-7401肝癌细胞的抑制作用。图1b是2-吡啶醛腙硫代甲酸对HepG2肝癌细胞的抑制作用。图2a是2-二吡啶酮腙二硫代甲酸滴定铁(III)的光谱。图2b是2-二吡啶酮腙二硫代甲酸与铁(III)的络合比为1:1其中DpkdtC代表2-二吡啶酮腙二硫代甲酸。图3a是不同螯合剂从铁蛋白释放铁的动力学。图3b是不同螯合剂的化学结构。图4是2-二吡啶腙二硫代甲酸钾对HUVEC细胞抑制作用。图5a是对照组。图5b是0.25μM二吡啶酮腙二硫代甲酸钾对HUVEC细胞形成圆环的抑制作用。图5c是0.5μM二吡啶酮腙二硫代甲酸钾对HUVEC细胞形成圆环的抑制作用。图6是二吡啶酮腙二硫代甲酸钾对HUVEC细胞转移的抑制作用。具体实施方式以下实施例进一步说明本专利技术的内容，但不应理解为对本专利技术的限制。在不背离本专利技术精神和实质的情况下，对本专利技术方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本专利技术的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。若未特别指明，实施例中所用的试剂均为市售。本专利技术实施例中使用的试剂和仪器如下：试剂：MTT(Sigma)，胰酶(北京拜尔迪生物技术有限公司)，培养基(北京索莱宝生物技术有限公司)，血清(浙江天杭生物科技有限公司)，DMSO(天津市德恩化学试剂有限公司)，无水乙醇(天津市德恩化学试剂有限公司)，KOH(天津市德恩化学试剂有限公司)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)。80％水合肼(天津市天力化学试剂有限公司)，二硫化碳(天津市天力化学试剂有限公司)。光谱分析仪(日本岛津，型号：UV-2450)。实施例1，二吡啶腙二硫代甲酸衍生物的制备取1mmol的KOH(56.1mg)置于圆底烧瓶，用乙醇-水混合物(5:1)溶解放置在冰水浴，向其中加入80％的水合肼1mmol(50.1mg),在低温环境中15分钟之后向圆底烧瓶中逐滴加入1mmol(76.2mg)二硫化碳。继续反应30分钟。随后加入3ml溶解有1mmol二吡啶酮的无水乙醇溶液和一滴冰乙酸，回流1.5小时，浓缩，冷却，得到红棕色的粉末，即得二吡啶酮腙二硫代甲酸钾。产率：80％，熔点：mp:140.5℃.NMR(D6-DMSO):13.35(s,NH),8.85(d,H,J＝4Hz),8.63(d,H,J＝4Hz),8.03(m,2H,J＝8Hz),7.95(d,H,J＝8Hz),7.63(dd,H,J＝4Hz),7.59(d,H,J＝8Hz),7.54(dd,H,J＝4Hz).IR(KBr压片,cm-1):3430,1624,1587,1519,1461,1430,1217,1187,1133,1051,1012,992,800,753,731,712,648,618,590.ESI-MS(m/z):350.9540(M-H+2K,calcd:350.9525).实施例2、吡啶腙二硫代甲酸衍生物的制备取1mmol的KOH(56.1mg)置于圆底烧瓶，用乙醇-水混合物(5-1)溶解放置在冰水浴，向其中加入80％的水合肼1mmol(50.1mg),在低温环境中15min,之后向圆底烧瓶中逐滴加入1mmol(76.2mg)二硫化碳(1h)。继续反应30分钟。随后加入3ml溶解有1mmol吡啶醛的无水乙醇溶液和一滴冰乙酸，回流1.5小时，浓缩，冷却，得到红棕色的粉末，即得吡啶醛腙二硫代甲酸钾。产率：70％，熔点：mp:140.5℃.NMR(D6-DMSO):8.64(d,H,J＝4Hz),8.29(s,H),7.94(m,2H,J＝8Hz),7.48(m,H,J＝8Hz)。ESI-MS(m/z):350.9540(M-H+2K,calcd:350.9525).实施例3、抗肿瘤活性实验采用MTT法评估目标化合物的抗肿瘤活性。以HepG2(肝癌)、Bel-7402(肝癌)细胞为测试细胞株，选本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡啶腙二硫代甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.吡啶腙二硫代甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：2.吡啶腙二硫代甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的吡啶腙二硫代甲酸衍生物是二吡啶酮腙二硫代甲酸钾，取1mmol的KOH置于圆底烧瓶，用体积比5:1的乙醇-水混合物溶解放置在冰水浴，向其中加入80％的水合肼1mmol,在温度为0-5度环境中15分钟之后向圆底烧瓶中逐滴加入1mmol二硫化碳，继续反应30分钟；随后加入3ml溶解有1mmol二吡啶酮的无水乙醇溶液和一滴冰乙酸，回流1.5小时，浓缩，冷却，得到红棕色的粉末，即得二吡啶酮腙二硫代甲酸钾。3.吡啶腙二硫代甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的吡啶腙二硫代甲酸衍生物是吡啶醛腙二硫代甲酸钾，取1mmol...

【专利技术属性】
技术研发人员：李长正，王婷婷，张煜，刘友勋，付云，周素凤，黄腾飞，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：河南;41