具有(1E,6E)‑1,7‑双‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑4,4‑二取代的庚‑1,6‑二烯‑3,5‑二酮结构骨架的化合物及其用途制造技术

本申请涉及具有(1E,6E)‑1,7‑双‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑4,4‑二取代的庚‑1,6‑二烯‑3,5‑二酮结构骨架的化合物及其用途。本发明专利技术包括具有至少一个(取代苯基)‑丙烯醛部分的化合物、药物和化妆品。本发明专利技术的化合物和组合物在治疗或预防下列医疗状况中有用，包括雄性激素相关状况、雄性激素相关炎症、创伤(帮助创伤愈合的化合物)、痤疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、红斑痤疮和脱发；肯尼迪病(脊髓和延髓肌萎缩或SBMA)、多谷氨酰胺介导的运动神经元退化；癌症如前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞(肝)癌和胰腺癌；和本文描述的其他医疗状况。治疗这种医疗状况包括施用治疗上有效量的任何公开的化合物、它们的衍生物或其药物组合物到患有本文描述的医疗状况的个体。

With (1E, 6E) 1,7 double (3,4 two methyoxyphenyl) g 1,6 diene skeleton compounds 3,5 two 4,4 two ketone structure substituted and its use

The invention relates to a (1E, 6E) 1,7 double (3,4 two methyoxyphenyl) g 1,6 diene skeleton compounds 3,5 two 4,4 two ketone structure substituted and its use. The invention comprises at least one (substituted phenyl) compounds, pharmaceutical and cosmetic acrolein part. The compounds and compositions of the invention are useful in the treatment or prevention of the following medical conditions, including the related situation, the male hormone testosterone related inflammation and trauma (compound help wound healing), acne, rheumatoid arthritis, psoriasis, acne rosacea and alopecia; Kennedy disease (spinal and bulbar muscular atrophy, motor neurons or SBMA) polyglutamine mediated degradation; cancers such as prostate cancer, bladder cancer, breast cancer, ovarian cancer, hepatocellular carcinoma (liver) and pancreatic cancer; and other medical conditions described in this paper. The treatment of such medical conditions includes administering any of the therapeutically effective amounts of any of the disclosed compounds, their derivatives or their pharmaceutical compositions to individuals suffering from medical conditions described herein.

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2013年6月17日，申请号为201380040213.0、专利技术名称为“具有(1E,6E)-1,7-双-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二取代的庚-1,6-二烯-3,5-二酮结构骨架的化合物、它们的生物活性及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2012年6月18日提交的标题为“Compounds with(Substituted Phenyl)-Propenal Moiety,Their Derivatives,Biological Activity,and Use Thereof(具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、其生物活性和用途)”的美国专利申请序列号13/525,941的优先权益处，其通过引用被并入本文。通过引用也被并入本文的是：2008年1月8日提交的标题为“Compounds with(Substituted Phenyl)-Propenal Moiety,Their Derivatives,Biological Activity,and Use Thereof(具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、其生物活性和用途)”的美国专利申请序列号12/008,124；2010年5月11日提交的标题为“Compounds with(Substituted Phenyl)-Propenal Moiety,Their Derivatives,Biological Activity,and Use Thereof(具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、其生物活性和用途)”的美国专利申请序列号12/800,251；2007年1月8日提交的标题为“Compounds with(Substituted Phenyl)-Propenal Moiety,Their Derivatives,Biological Activity,and Use Thereof(具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、其生物活性和用途)”的美国专利申请序列号60/879,458，其每个通过引用以其全部并入本文。
本专利技术涉及具有生物活性的化合物和其药物制剂和化妆品制剂、它们的衍生物和使用方法，更具体地本专利技术包括具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物和它们的生物活性及其用途。本专利技术还涉及具有(1E,6E)-1,7-双-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二取代的庚-1,6-二烯-3,5-二酮结构骨架的化合物和它们的生物活性及其用途。
技术介绍
众所周知，某些天然产物可能具有治疗作用，其已经引起它们在治疗和预防跨越许多文化的人类疾病中的用途(例如，中草药和许多其他民间医药)。这种治疗的有效性已经引领制药工业从这些天然产物寻找和分离活性化合物和开发活性成分作为治疗或预防药物用于治疗和预防各种疾病或医疗状况。因此许多常用药物已经从天然产物开发或产生。其中包括阿司匹林(乙酰水杨酸)，其从柳树的树皮中分离；麻黄碱和伪麻黄碱，其从中草药麻黄中分离；和盘尼西林，其从菌类(产黄青霉(Pennicillium chrysogenum))中分离。然而，从天然产物分离出的化合物已知在它的天然宿主中发挥一定的生理功能(一种或多种)；但是对于人类疾病它们的治疗作用不显而易见。在历史上，这种疗法的治疗仅仅由人类中积累的经验或“尝试与失败法(trial and error)”而来。此外，因为这种化合物最初不是形成用于人类，所以处于它们的天然形式的化合物对治疗人类疾病在结构以及治疗效果方面均不是最佳形式。然而，现今的现代化学技术，包括分析和合成化学，连同医药生物学中的进展，已经使人们可能分解化学结构并发现化合物诸如从天然产物中分离出来的化合物中的“药效团”(治疗活性必不可少的核心结构)；而且，这些新的技术允许人们基于具有最佳或甚至更好的治疗效果的药效团的结构合成新的化合物。在本专利技术中我们已经证明具有单一(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯醛部分的化合物具有通过增强雄性激素受体(AR)蛋白的降解能减小其表达的活性。此发现部分起因于我们对化合物ASC-J9(l,7-双-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-羟基-庚-l,4,6-三烯-3-酮)的大量研究，其是天然化合物姜黄素(作为姜黄植物中的主要颜料存在)的二甲基化形式。化合物姜黄素和许多它的类似物已经被报道具有许多体外生物活性，诸如，抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗血管生成(antiangiogenesis)活性；但是姜黄素和它的类似物均没有被开发成治疗人类疾病的治疗药物。这表明以其天然形式的姜黄素可能不是用于开发成治疗药物的最佳分子。先前我们已经发现化合物ASC-J9和ASC-J15(5-羟基-7-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酰]-庚-4,6-二烯酸乙酯)(图1)二者均具有强力的前列腺癌抑制活性和抗雄性激素活性。我们已有的这两种化合物也显示比目前的治疗药物羟基氟他胺(HF)——一类广泛用于治疗人类前列腺癌的“非甾体抗雄性激素”药物——更强力的抗前列腺癌活性。在大量进一步研究ASC-J9和ASC-J15的结构和生物活性后，我们惊奇地发现这两种化合物共有的(取代苯基)-丙烯醛部分实际上是贡献这两种化合物的强力的抗雄性激素/AR活性的核心结构，而不是整个类姜黄素结构。部分基于此发现，我们已经通过化学合成生成许多新的化合物，包括具有一个、两个、三个或四个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物，以进一步支持(取代苯基)-丙烯醛部分是这些化合物的药效团的观念。我们的研究的结果能够显示，增加化合物结构内这些部分的数量可以改变或可以增加化合物的抗雄性激素/AR活性。我们在本文中也证明了在具有单一(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物内抗雄性激素活性是存在的。本专利技术人也分析了基于具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的我们的新化合物的新衍生物，以不仅阐明药效团结构而且评估抗雄性激素和抗癌活性。本专利技术人在此提供的新的化合物还显示生物活性、生物利用率、水溶性和开发治疗药物必需的其他标准的显著改善和优化。
技术实现思路
本专利技术提供具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的生物活性化合物。因此本专利技术的目的是提供具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物用作医疗状况诸如人类医疗状况的治疗。在本专利技术的一个方面，提供了具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物，该化合物具有根据式I的式：其中1)R3和R4各自独立地选自烷氧基、羟基和氢；和2)X选自羟基、烷氧基、丙酸乙酯、碳酸甲乙酯和羰基烷基(carbonyl alkyl)。在一些实施方式中，化合物具有选自单体1、3、5、6和7的式。提供这些单体如下：单体：在本专利技术的另一方面，提供了包括具有根据(IIa)或(IIb)的式的(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物：其中：1)R3、R4、R3’和R4’独立地选自-H、-OH和-OCH3；2)当Z不存在时，L是C0-C8亚烷基，或者L是不饱和亚烯基(alkenylene)或炔基；3)Z选自-H、-OH、芳族环、环烷基、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-NR1R2、-CX3，其中R1和R2独立地选自-H、-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(VI)化合物：其中R1和R2各自独立地选自甲氧基、羟基和烷基磺酰基；当Z不存在时L是羰基、亚烷基、亚烯基或炔基；Z是–H、–OH、取代的苯乙烯基、环烷基、‑COR3、‑CONR3R4或‑CX3，其中R3和R4各自是‑H、‑CH3、其中n为2‑4的–CnH2n+1、杂环基、杂芳基或环烷基，或R3和R4一起形成杂环，且其中X为卤素；或者Z是COOR，其中R是‑H、‑CH3或其中n为2‑4的–CnH2n+1；且Y是烷基，其中所述化合物的每个苯基经R1或R2单‑或二‑取代。

【技术特征摘要】
2012.06.18 US 13/525,9411.一种式(VI)化合物：其中R1和R2各自独立地选自甲氧基、羟基和烷基磺酰基；当Z不存在时L是羰基、亚烷基、亚烯基或炔基；Z是–H、–OH、取代的苯乙烯基、环烷基、-COR3、-CONR3R4或-CX3，其中R3和R4各自是-H、-CH3、其中n为2-4的–CnH2n+1、杂环基、杂芳基或环烷基，或R3和R4一起形成杂环，且其中X为卤素；或者Z是COOR，其中R是-H、-CH3或其中n为2-4的–CnH2n+1；且Y是烷基，其中所述化合物的每个苯基经R1或R2单-或二-取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自为-OCH3，L为亚烷基，Z为COOR，R为–CnH2n+1，其中n为2-4，且Y为烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中L和Z一起形成选自如下的基团：(CH2)3CH3，4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为5.一种式(VII)化合物：R1和R2各自独立地选自甲氧基、羟基和烷基磺酰基；当Z不存在时L是羰基、亚烷基、亚烯基或炔基；Z是–H、–OH、取代的苯乙烯基、环烷基、-COR3、-CONR3R4或-CX3，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·石，史谦，王慧康，苏卿渊，
申请(专利权)人：有联生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71