7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯类的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种经济地，工业上有利地，有效地并且大规模地制备７－氮杂双环［４．１．０］庚－３－烯－３－羧酸酯（ＶＩＩ）的方法。该方法特征在于包括：让一种环氧化物（Ｉ）与一种胺（ＩＩ）反应以获得一种氨基二醇（ＩＩＩ），让这种氨基二醇（ＩＩＩ）在一种碱的存在下与一种磺酰化试剂反应以获得氮杂双环庚－２－烯（ＩＶ），让所获得的化合物（ＩＶ）与一种醇（Ｖ）在一种路易斯酸的存在下反应以获得氮杂双环庚－３－烯（ＶＩ），并且从氮杂双环庚－３－烯（ＶＩ）中消去７位取代基Ｒ＃＋［２］。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法。由本专利技术获得的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，可以用作为由下式表示的GS4104的合成中间体。GS4104是一种正在开发的作为预防和治疗流感的新药的化合物，这是建立在通过抑制存在于流感病毒表面的神经氨酸酶而预防病毒生长的作用之上的(下文中，通常称为抗流感药)[参见有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.))，vol.63，p.4545(1998)；美国化学会杂志(Journal ofAmerican Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.))，vol.119，p.681(1997)]。 用莽草酸和奎尼酸作为原材料合成(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的常规方法产量小而且代价昂贵。所有上述方法需要许多反应步骤。众所周知，流感经常会变成世界范围的流行病，而抗流感药必须是经济又能能大量供应的。从产业角度出发，上述生产方法作为正在开发作为抗流感药的GS4104的中间体的生产方法并非有利，从而需要能够大量地经济生产的合成方法。根据本专利技术，可以如下实现上述目的通过提供(1)一种制备式(VII)的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法 其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基；R3是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基[下文中简称为7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)]，该方法包含(A)让式(I)的5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定义[在下文中简称为环氧化物(I)]与式(II)的胺反应R2NH2(II)其中R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基[在下文中简称为胺(II)]，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定义[在下文中简称为氨基二醇(III)]，(B)让所获得的氨基二醇(III)与磺酰化试剂在碱的存在下反应，得到式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定义，并且A是一个有机磺酰基[在下文中简称为氮杂双环庚-2-烯(IV)]，(C)让获得的氮杂双环庚-2-烯(IV)与式(V)的醇，其中R3如上所定义[在下文中简称为醇(V)]，R3OH(V)在一种路易斯酸的存在下反应，得到式(VI)的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定义[在下文中简称为氮杂双环庚-3-烯(VI)]，以及(D)当R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基时，消去所获得的氮杂双环庚-3-烯(VI)的7位取代基R2，(2)一种生产7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法，它包含步骤(A)让环氧化物(I)和胺(II)反应，得到氨基二醇(III)，(B)保护获得的氨基二醇(III)的氨基，得到式(VIII)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定义，并且R4是一个氨基保护基团[在下文中简称为氨基二醇(VIII)]，(C)让获得的氨基二醇(VIII)与磺酰化试剂在一种碱的存在下反应，得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R4如上所定义，并且A是一个有机磺酰基[在下文中简称为二磺酸酯(IX)]，(D)从获得的二磺酸酯(IX)中除去氨基-保护基团，得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和A如上所定义[在下文中简称为二磺酸酯(X)]，(E)让获得的二磺酸酯(X)与一种碱反应，得到氮杂双环庚-2-烯(IV)，(F)让得到的氮杂双环庚-2-烯(IV)与醇(V)在一种路易斯酸的存在下反应得到氮杂双环庚-3-烯(VI)，和(G)当R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基时，消去所获得的氮杂双环庚-3-烯(VI)的7位取代基R2，(3)一种生产7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法，它包含从氮杂双环庚-3-烯(VI)中消去7位取代基R2，其中R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，(4)一种生产氮杂双环庚-3-烯(VI)的方法，它包括让氮杂双环庚-2-烯(IV)与醇(V)在一种路易斯酸的存在下反应，(5)一种生产氮杂双环庚-2-烯(IV)的方法，它包括让氨基二醇(III)与磺酰化试剂在一种碱的存在下反应，(6)一种生产氮杂双环庚-2-烯(IV)的方法，它包括让二磺酸酯(X)与一种碱反应，(7)一种生产氮杂双环庚-2-烯(IV)的方法，它包括(A)保护氨基二醇(III)的氨基基团得到氨基二醇(VIII)，(B)让得到的氨基二醇(VIII)与磺酰化试剂在一种碱的存在下反应以得到二磺酸酯(IX)，(C)从得到的二磺酸酯(IX)中除去氨基-保护基团以得到二磺酸酯(X)，和(D)让得到的二磺酸酯(X)与一种碱反应，以及(8)一种生产氨基二醇(III)的方法，它包括让环氧化物(I)与胺(II)反应。在上述各式中，由R1，R2和R3表示的烷基基团是优选地有1至10个碳原子，更优选的是1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团。其例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，1-乙基丙基，己基等。这些烷基基团可以有取代基，并且该取代基的例子包括优选地有1至10个碳原子的，更优选的是有1至6个碳原子的烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。由R1，R2和R3表示的环烷基基团是优选地有3至8个碳原子的环烷基基团，其例子是环戊基，环己基，环辛基等。由R1，R2和R3表示的芳基基团是优选有6至10个碳原子的芳基基团，其例子是苯基，萘基等。由R1，R2和R3表示的芳烷基基团是其中的烷基部分是优选有1至6个碳原子的烷基而芳基部分有1至3个如上文所定义的芳基基团的芳基的芳烷基。其例子包括苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基等。这些环烷基，芳基和芳烷基可以有取代基，并且该取代基的例子包括优选有1至6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等；优选有1至6个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子如氟原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅶ）的７－氮杂双环［４．１．０］庚－３－烯－３－羧酸酯的制备方法＊＊＊ （Ⅶ）其中Ｒ↑［１］是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，并且Ｒ↑［３］是任选地具有 取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基或者任选地具有取代基的芳烷基，该方法包含步骤（Ａ）让式（Ⅰ）的５－羟基－７－氧杂二环［４．１．０］庚－２－烯－３－羧酸酯＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ ↑［１］如上所定义，与式（Ⅱ）的胺反应Ｒ↑［２］ＮＨ↓［２］ （Ⅱ）其中Ｒ↑［２］是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，得到式（Ⅲ ）的３－氨基－４，５－二羟基－１－环己烯－１－羧酸酯＊＊＊ （Ⅲ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上所定义，（Ｂ）让所获得的３－氨基－４，５－二羟基－１－环己烯－１－羧酸酯与磺酰化试剂在碱的存在下反应，得到式（Ⅳ）的５－磺酰氧－７－ 氮杂双环［４．１．０］庚－２－烯－３－羧酸酯＊＊＊ （Ⅳ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上所定义，并且Ａ是一个有机磺酰基，（Ｃ）让获得的５－磺酰氧－７－氮杂双环［４．１．０］庚－２－烯－３－羧酸酯与式（Ⅴ）的醇在一种路易斯酸的存在 下反应Ｒ↑［３］ＯＨ （Ⅴ）其中Ｒ↑［３］如上所定义，得到式（Ⅵ）的５－氧－７－氮杂双环［４．１．０］庚－３－烯－３－羧酸酯＊＊＊ （Ⅵ）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如上所定义，以及（Ｄ）当Ｒ↑［２］是任选地具 有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基时，消去所获得的５－氧－７－氮杂双环［４．１．０］庚－３－烯－３－羧酸酯的７位取代基Ｒ↑［２］。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1999-11-2 312616/991.一种式(VII)的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法 其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，并且R3是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基或者任选地具有取代基的芳烷基，该方法包含步骤(A)让式(I)的5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定义，与式(II)的胺反应R2NH2(II)其中R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定义，(B)让所获得的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯与磺酰化试剂在碱的存在下反应，得到式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定义，并且A是一个有机磺酰基，(C)让获得的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯与式(V)的醇在一种路易斯酸的存在下反应R3OH(V)其中R3如上所定义，得到式(VI)的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定义，以及(D)当R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基时，消去所获得的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2。2.一种式(VII)的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法 其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，并且R3是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基或者任选地具有取代基的芳烷基，该方法包含步骤(A)让式(I)的5-羟基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定义，与式(II)的胺反应R2NH2(II)其中R2是氢原子，任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定义，(B)保护获得的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯的氨基，得到式(VIII)的3-氨基-4，5二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定义，并且R4是一种氨基保护基团，(C)让获得的3-氨基-4，5-二羟基-1-环己烯-1-羧酸酯与磺酰化试剂在碱的存在下反应，得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R4如上所定义，A是一个有机磺酰基，(D)从获得的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯中除去氨基保护基团，得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和A如上所定义，(E)让获得的3-氨基-4，5-二磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸酯与碱反应，得到式(IV)的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2和A如上所定义，(F)让得到的5-磺酰氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯与式(V)的醇在一种路易斯酸的存在下反应R3OH(V)其中R3如上所定义，得到式(VI)的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2，和R3如上所定义，和(G)当R2是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的链烯基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取代基的芳烷基时，消去所获得的5-氧-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2。3.一种式(VII)的7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法 其中R1是任选地具有取代基的烷基，任选地具有取代基的环烷基，任选地具有取代基的芳基，或者任选地具有取...

【专利技术属性】
技术研发人员：寺岛孜郎，宇治田克尔，石渡明弘，
申请(专利权)人：财团法人相模中央化学研究所，可乐丽股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]