用于治疗神经退化性病症的方法技术

本发明专利技术提供一种用于治疗神经退化性病症的方法，其包括向所述个体投与具有(经取代苯基)‑丙烯醛部分的化合物。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗神经退化性病症的方法
本专利技术涉及一种治疗方法，更确切地说，本专利技术提供一种用具有至少一个(经取代苯基)-丙烯醛部分的化合物治疗神经退化性病症的方法和其用途。
技术介绍
众所周知，某些天然产物可具有治疗作用，这使得许多文化中使用其来治疗和预防人类疾病(例如中国草药和许多其它民间医药)。所述治疗的有效性使得制药业从这些天然产物寻求和分离活性化合物，并且开发活性成分，以作为治疗和预防多种疾病或医学病状的治疗性或预防性药物。因此，已经从天然产物研发出或产生许多常用药品。然而，已知从天然产物中分离的化合物在其天然宿主中发挥某些生理功能；而其针对人类疾病的治疗作用不容易显而易见。历史上，所述治疗性治疗仅通过累积经历或人体中的“试错法”来推导。此外，因为所述化合物最初不是为供人类使用而产生的，所以呈其原生形式的化合物对于治疗人类疾病，在结构上以及功效上常常不呈最理想形式。然而，如今，包含分析和合成化学方法的现代化学技术，以及药物生物学中的进步已经使得有可能解剖化学结构，且定位化合物(如从天然产物分离的一种化合物)内的“药效团(pharmacophore)”(对于治疗活性至关重要的核心结构)；此外，这些新颖技术允许基于药效团的结构合成具有最优或甚至更好的治疗功效的新颖化合物。化合物姜黄素(作为姜黄植物中的主要色素存在)和其许多类似物据报告在活体外具有许多生物活性，如抗氧化、消炎、抗肿瘤和抗血管生成活性；但姜黄素或其类似物都尚未被开发成治疗人类疾病的治疗性药物。这表明呈其原生形式的姜黄素可能不是用于开发成治疗性药物的最优分子。多聚谷氨酰胺(polyQ)疾病为由经扩增的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复序列在相应蛋白质中编码长polyQ束引起的神经退化性病症的群组。polyQ疾病的特征在于在不相关基因的翻译区中CAG三核苷酸重复序列的病理性扩增。所翻译的polyQ扩增的蛋白质在退化神经元中的构形错误折叠和聚集引起特定神经元亚群的功能障碍和退化(范H.C.(FanH.C.)，侯L.I.(HoL.I.)，齐C.S.(ChiC.S.)，陈S.J.(ChenS.J.)，彭G.S.(PengG.S.)，尚T.M.(ChanT.M.)，林S.Z.(LinS.Z.)，韩H.J.(HarnH.J.)《多聚谷氨酰胺(PolyQ)疾病：遗传到治疗(Polyglutamine(PolyQ)diseases:geneticstotreatments)》。《细胞移植(CellTransplant)》。23(4-5):441-458，2014)。在poly-Q疾病中观察到若干病理机制，包含过量ROS、神经发炎、线粒体损伤和蛋白质内稳态(蛋白内稳态)的干扰。(波托尼A1(BertoniA1)、朱利亚诺P(GiulianoP)、加尔加尼M(GalganiM)、罗拖利D(RotoliD)、乌利亚尼奇L(UlianichL)、阿多尼托A(AdornettoA)、桑提洛MR(SantilloMR)、波西利尼A(PorcelliniA)、阿维蒂门托VE(AvvedimentoVE)。《由polyQ扩增蛋白质诱导的早期和晚期事件：鉴别polyQ扩增蛋白质的常见病原性特性(EarlyandlateeventsinducedbypolyQ-expandedproteins:identificationofacommonpathogenicpropertyofpolyQ-expandedproteins)》。《生物化学杂志(JBiolChem.)》,11；286(6):4727-41，2011)。到目前为止，已经描述了总共九种人类polyQ病症：脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA)；六种脊髓小脑共济失调(SCA)类型1、2、6、7、17；马查多-约瑟夫病(Machado-Josephdisease)(MJD/SCA3)；亨廷顿氏病(Huntington'sdisease，HD)；以及齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(dentatorubralpallidoluysianatrophy，DRPLA)。需要对所述神经退化性病症的有效治疗。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于治疗需要此类治疗的个体的神经退化性病症的方法，其包括向所述个体投与包括有效量的根据式VIII的化合物和任选地药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物；R18和R28是单或二取代基团并且独立地选自由以下组成的群组：甲氧基、羟基和烷基磺酰基；R38选自由以下组成的群组：(CH2)3CH3、并且R48选自由以下组成的群组：CH3、H、F和Cl；并且n8为1或2。在以下部分中详细描述本专利技术。本专利技术的其它特征、目的和优点可见于具体实施方式和权利要求书中。附图说明图1A到1B展示通过ASC-JM17(JM17)抑制polyQ聚集。图1A：polyQ和肌动蛋白的免疫印迹。三个独立实验的代表性印迹。图1B：JM17以剂量依赖性方式诱导突变型SH-SY5Y细胞(ATXN2-[Q108])中polyQ聚集的抑制。每一数据点表示三个独立分析法的平均值和标准差。使用imageJ进行免疫印迹的定量，其中具有对于对照组蛋白质(肌动蛋白)的相对强度，并且标准化到用媒剂(DMSO)处理的ATXN2-[Q108]对照组。图2A到2B展示ASC-JM17(JM17)改进MJD78细胞的功能障碍线粒体膜电位。图2A展示ASC-JM17(JM17)对WT和MJD78细胞不发挥细胞毒性。通过使用碘化丙锭(PI)染色死细胞进行流式细胞分析来评估细胞存活性。WT和MJD78细胞在经收集以进行流式细胞测量术之前用0.1、0.3、0.5、0.7、0.9和1μMJM17(补充有0.005％DMSO)处理24小时。数据呈现为平均值±SD。图2B：使用TMRE染色的流式细胞分析测量WT和MJD78细胞的线粒体膜电位。WT和MJD78细胞在经收集以进行流式细胞测量术之前用0.1、0.3、0.5、0.7、0.9和1μMJM17(补充有0.005％DMSO)处理24小时。使用t检验实现统计分析。*p<0.05，与WT组比较；**p<0.01，与MJD78细胞的每一DMSO处理组比较。数据呈现为平均值±SD。图3展示ASC-JM17(JM17)延迟SCA动物模型中的SCA相关的运动协调损失的进展。从第9周到第40周使用旋杆测试(Rotarodtest)监测野生型、SCA2小鼠和每天用40mg/kg和120mg/kgJM17喂养的SCA2小鼠的运动协调。图4展示亨廷顿病的动物模型中的实验流程图的说明。IHC＝免疫组织化学。图5展示ASC-JM17(JM17)改善HD小鼠模型中的疾病表型。展示野生型(n＝5)和每天用在饲料中的媒剂(n＝5)或120mg/kg(n＝5)处理的6到13.5周龄HD小鼠从旋杆掉落的等待时间。数据表示为平均值±SEM。*p<0.05(从第7.5到13.5周的双向ANOVA)。图6(A)到6(C)展示脑体积的MRI评估。对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗需要此类治疗的个体的神经退化性病症的方法，其包括向所述个体投与包括有效量的根据式VIII的化合物和任选地药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物；/n

【技术特征摘要】
20190104 US 62/788,5661.一种用于治疗需要此类治疗的个体的神经退化性病症的方法，其包括向所述个体投与包括有效量的根据式VIII的化合物和任选地药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物；



R18和R28是单或二取代基团并且独立地选自由以下组成的群组：甲氧基、羟基和烷基磺酰基；
R38选自由以下组成的群组：

(CH2)3CH3、并且
R48选自由以下组成的群组：CH3、H、F和Cl；并且
n8为1或2。


2.根据权利要求1所述的方法，其中R18和R28为二取代甲氧基，R38为R48为H，且n8为1。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过起始热休克反应来进行的。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过促进正确蛋白质折叠来进行的。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过活化核因子-红细胞系2p45-相关因子2(Nrf2)来进行的。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过上调抗氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹维康，
申请(专利权)人：有联生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71