用于治疗发炎性病症的方法技术

本发明专利技术提供一种用于治疗发炎性病症的方法，尤其是用于治疗需要此类治疗的个体的与发炎性细胞因子过度表达相关的发炎性病症的方法，其包括向所述个体投与具有(经取代苯基)‑丙烯醛部分的化合物。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗发炎性病症的方法
本专利技术涉及一种治疗方法，更确切地说，本专利技术提供一种用具有至少一个(经取代苯基)-丙烯醛部分的化合物治疗发炎性病症的方法。
技术介绍
众所周知，某些天然产物可具有治疗作用，这使得许多文化中使用其来治疗和预防人类疾病(例如中国草药和许多其它民间医药)。所述治疗的有效性使得制药业从这些天然产物寻求和分离活性化合物，并且开发活性成分，以作为治疗和预防多种疾病或医学病状的治疗性或预防性药物。因此，已经从天然产物研发出或产生许多常用药品。然而，已知从天然产物中分离的化合物在其天然宿主中发挥某些生理功能；而其针对人类疾病的治疗作用不容易显而易见。历史上，所述治疗性治疗仅通过累积经历或人体中的“试错法”来推导。此外，因为所述化合物最初不是为供人类使用而产生的，所以呈其原生形式的化合物对于治疗人类疾病，在结构上以及功效上常常不呈最理想形式。然而，如今，包含分析和合成化学方法的现代化学技术，以及药物生物学中的进步已经使得有可能解剖化学结构，且定位化合物(如从天然产物分离的一种化合物)内的“药效团(pharmacophore)”(对于治疗活性至关重要的核心结构)；此外，这些新颖技术允许基于药效团的结构合成具有最优或甚至更好的治疗功效的新颖化合物。化合物姜黄素(作为姜黄植物中的主要色素存在)和其许多类似物据报告在活体外具有许多生物活性，如抗氧化、消炎、抗肿瘤和抗血管生成活性；但姜黄素或其类似物都尚未被开发成治疗人类疾病的治疗性药物。这表明呈其原生形式的姜黄素可能不是用于开发成治疗性药物的最优分子。<br>牛皮癣为影响2％到3％全球人口的生活质量的免疫相关慢性发炎性皮肤病。牛皮癣典型地与发红、鳞片状、凸起斑，和由发炎以及增强角质细胞增殖诱导的表皮的明显增厚，表皮和真皮中的白细胞浸润有关。这种疾病可以由各种外部和内在因素引起，所述因素包含微生物感染、皮肤损伤、环境、天气、压力、免疫病症和遗传。牛皮癣性病变中的白细胞浸润主要含有树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞和T细胞。树突状细胞产生促进牛皮癣的发展的多种促炎性细胞因子，包含TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-23。TNF-α为活化DC中的IL-23产生的强力促炎性刺激物。IL-1β可促进来自Th17细胞的IL-17分泌。IL-6保护皮肤T细胞免于Treg抑制并且促进Th17参与发炎。这些免疫细胞和细胞因子一起促进牛皮癣性病变的发展潜在的发炎性反应。牛皮癣的主要机制主要通过用Th1/Th17免疫反应来异常诱导T细胞和树突状细胞(DC)来介导。树突状细胞在感测引起自身免疫病症中的病原性发炎性反应的自体衍生核酸中起作用。因此，DC被视为许多自身免疫病症(包含牛皮癣)的治疗中的目标。需要有效治疗。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于治疗需要此类治疗的个体的与发炎性细胞因子过度表达相关的发炎性病症的方法，其包括向所述个体投与包括有效量的根据式V或VIII的化合物和任选地药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物；其中在式V中：每一“n5”独立地是1、2或3；R35、R45、R35'和R45'独立地选自由以下组成的群组：-H、-OH和-OCH3；L5-Z5不存在；或L5-Z5存在，并且当Z5不存在时，L5选自由以下组成的群组：C0-C8亚烷基、不饱和亚烯基和炔基；Z5选自由以下组成的群组：-H、-OH、芳香环、环烷基、-COR15、-CO2R15、-CONR15R25、-NR15R25、-C(X5)3；R15和R25独立地选自由以下组成的群组：-H、-CH3和-C2H5；并且X5是选自由-F、-Cl和-Br组成的群组的卤素原子；R18和R28是单或二取代基团并且独立地选自由以下组成的群组：甲氧基、羟基和烷基磺酰基；R38选自由以下组成的群组：(CH2)3CH3、并且R48选自由以下组成的群组：CH3、H、F和Cl；并且n8为1或2；其中所述发炎性细胞因子选自由以下组成的群组：INF-α、IL-1β、IL-17A、IL-22和IL-31。在以下部分中详细描述本专利技术。本专利技术的其它特征、目的和优点可见于具体实施方式和权利要求书中。附图说明图1展示小鼠树突状细胞和巨噬细胞上ASC-J9(J9)和ASC-JM17(JM17)的细胞毒性的结果。用不同浓度的ASC-J9和ASC-JM17处理细胞24小时。通过MTS分析法测量细胞的存活性。*：p<0.05。图2展示ASC-J9(J9)和ASC-JM17(JM17)对树突状细胞中的发炎性细胞因子诱导的细胞因子表达的影响。用不同浓度的ASC-J9和ASC-JM17预处理树突状细胞1小时，并且然后添加发炎性细胞因子TNF-α或IL-1β24小时。通过RT-qPCR测量小鼠细胞因子基因的表达。*：p<0.05；ns：不显著。图3展示ASC-J9(J9)和ASC-JM17(JM17)对小鼠脾细胞中R848诱导的细胞因子表达的影响。用1μMASC-J9或ASC-JM17预处理小鼠脾细胞1小时，且接着添加TLR配体，R8486小时。通过RT-qPCR测量小鼠细胞因子基因的表达。*：p<0.01。图4展示ASC-J9(J9)和ASC-JM17(JM17)对小鼠骨髓衍生巨噬细胞中R848诱导的细胞因子表达的影响。用1μMASC-J9或ASC-JM17预处理巨噬细胞1小时，且接着添加TLR配体，R8486小时。通过RT-qPCR测量小鼠细胞因子基因的表达。*：p<0.01；ns：不显著。图5A到5D展示对活体内ASC-J9(J9)对IMQ诱导的牛皮癣性发炎的消炎作用的评价。用咪喹莫特(imiquimod，IMQ)并且用对照组乳膏、ASC-J9或氯倍他索(clobetasol)局部处理Balb/c小鼠持续连续10天。(A)示出了示意性时间表。展示在第0天(B)、第5天(C)和第10天(D)每组中的照相观测结果。图6A到6D展示对活体内ASC-J9(J9)对IMQ诱导的牛皮癣性发炎的消炎作用的评价。用咪喹莫特(IMQ)并且用对照组乳膏、ASC-J9或氯倍他索局部处理Balb/c小鼠持续连续10天。(A)基于牛皮癣面积严重程度指数(PsoriasisAreaSeverityIndex)评估皮肤上的发炎性反应的严重程度。(B)处理后第十天，处死小鼠并且用游标测径规测量其皮肤厚度以评估牛皮癣性反应的严重程度。(C)在10天处理之后通过RT-qPCR测量的小鼠皮肤中的细胞因子基因的表达。(F)在10天处理之后的病变性皮肤的H&E染色。*：p<0.05；**：p<0.05；ns：不显著。图7A到7C展示对活体内ASC-J9(J9)对IMQ诱导的牛皮癣性发炎的消炎作用的评价。用咪喹莫特(IMQ)并且用对照组乳膏、不同剂量的ASC-J9局部处理Balb/c小鼠持续连续5天。(A)示出了示意性时间表。展示在第0天(B)、第5天(C)每组中的照本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗需要此类治疗的个体的与发炎性细胞因子过度表达相关的发炎性病症的方法，其包括向所述个体投与包括有效量的根据式V或VIII的化合物和任选地药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物；/n

【技术特征摘要】
20190104 US 62/788,5731.一种用于治疗需要此类治疗的个体的与发炎性细胞因子过度表达相关的发炎性病症的方法，其包括向所述个体投与包括有效量的根据式V或VIII的化合物和任选地药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物；



其中在式V中：
每一“n5”独立地是1、2或3；
R35、R45、R35'和R45'独立地选自由以下组成的群组：-H、-OH和-OCH3；
L5-Z5不存在；或
L5-Z5存在，并且当Z5不存在时，L5选自由以下组成的群组：C0-C8亚烷基、不饱和亚烯基和炔基；
Z5选自由以下组成的群组：-H、-OH、芳香环、环烷基、-COR15、-CO2R15、-CONR15R25、-NR15R25、-C(X5)3；
R15和R25独立地选自由以下组成的群组：-H、-CH3和-C2H5；并且
X5是选自由-F、-Cl和-Br组成的群组的卤素原子；



R18和R28是单或二取代基团并且独立地选自由以下组成的群组：甲氧基、羟基和烷基磺酰基；
R38选自由以下组成的群组：

(CH2)3CH3、并且
R48选自由以下组成的群组：CH3、H、F和Cl；并且
n8为1或2；
其中所述发炎性细胞因子选自由以下组成的群组：INF-α、IL-1β、IL-17A、IL-22和IL-31。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为式V，且“n5”为1；R35、R45、R35'和R45'为-OCH3；且L5-Z5侧链不存在。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为式VI...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹维康，
申请(专利权)人：有联生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71