利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法，首先合成系列二氢查尔酮类化合物，确定其结构，计算其物理化学性质；再测定系列二氢查尔酮类化合物的胰岛素促泌性能，建立样本集；然后用采用基于CFS特征选择方法，处理样本集，形成降维后的分子描述符；再用支持向量机回归算法建立二氢查尔酮类化合物的胰岛素促泌活性；最后利用预报模型对新的二氢查尔酮类化合物进行胰岛素促泌活性预报。本发明专利技术涉及一种二氢查尔酮类化合物在制备降血糖药物中的应用，利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报，并将二氢查尔酮作为降血糖药物组分或原料使用。本发明专利技术模型能用于指导高活性新药物结构的设计，效率高，成本低。

Method and application of dihydrochalcone compounds in prediction of insulin secretion promoting performance

【技术实现步骤摘要】
利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法及应用
本专利技术涉及一种化合物的生理活性预报方法及其化合物的应用，特别是涉及一种二氢查尔酮类化合物的生理活性预报方法及其化合物的应用，应用于药物开发

技术介绍
化合物的活性预报是现代药物开发流程中开发具有特定高生理活性化合物的一个必要步骤，在天然来源的具有生物活性的先导化合物的基础上，合成一系列类似结构的衍生物，建立其分子构效关系模型，应用于新结构的药物活性预报，能够降低药物开发成本、缩短开发周期。二氢查尔酮(dihydrochalcone，DHC)是自然界中普遍存在的黄酮类化合物的一个亚家族，目前已从百合科、菊科、杜鹃花科、蔷薇科的苹果属等植物中分离得到，至今共发现二氢查尔酮类化合物十多种，在天然产物中的含量较低。近年来发现二氢查耳酮具有多种生理、药理活性，在降血糖、抗自由基、抗氧化、抗肿瘤、镇痛等方面起着一定的作用。糖尿病是由于体内胰岛素缺乏或拮抗胰岛素的激素增加，或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合病症。随着对糖尿病基础理论的深入研究，多种作用机制的抗糖尿病药物已用于临床评价与治疗，其中胰岛素促泌剂受到很大关注。在以血清化学理论为指导的动物血清药化学及药代动力学的基础研究中，发现二氢查耳酮类化合物，在服用安全性的前提下，对实验小鼠具有良好的降血糖功能。经检索，将二氢查尔酮化合物作为降血糖药物还未见报道。二氢查尔酮类化合物在降血糖方面的研究还处在初步阶段，虽然有降血糖作用的少量报道，却机理不清，结构与药效的关系不明，基本还停留在作为甜味剂使用，只有搞清楚二氢查尔酮类化合物结构与促胰岛素分泌性能的构效关系，才能更好的开发相关新药。二氢查尔酮分子中含有两个苯环以及中间由一个饱和的三碳连接，具有1,3-二苯基-1-丙酮基本化学结构，即C6-C3-C6化学骨架，其结构式如下：与大多数黄酮类化合物不同的是，二氢查尔酮没有常见的C环，而且两个芳环——A环和B环是由一段具有α，β两个饱和碳原子的酮羰基链连接，这种具有柔性的分子结构导致二氢查尔酮类化合物的构象多变，也使得生物活性和强度有差别。二氢查尔酮类化合物通常与天然产物中其他一些类黄酮物质共生而难于分离，用传统的分离提取方法很难满足药物应用的要求，只能通过化学合成才能提供一定样本数的不同结构的二氢查尔酮衍生物。二氢查尔酮母体上常常连接的取代基有羟基和甲氧基(-OH、-OCH3)等，取代基是二氢查尔酮类化合物的重要活性中心，通过对二氢查尔酮的羟基和甲氧基的官能团数目和位置进行变化，可以得到一系列的二氢查尔酮异构体，为生物活性筛选提供物质基础。但按照传统的药物开发流程，为得到最高活性的目标化合物，必须合成海量的二氢查尔酮衍生物进行胰岛素促泌性能的评价筛选，工作量巨大，效率低下。尽管支持向量机回归算法已用于很多新药的构效关系研究，但经检索，未发现利用支持向量机回归算法对于二氢查尔酮类化合物与促胰岛素分泌活性预报的报道。
技术实现思路
为了解决现有技术问题，本专利技术的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法及应用，在合成的一系列二氢查尔酮衍生物及其胰岛素促泌性能的基础上，采用支持向量机回归的算法，寻找二氢查尔酮衍生物的分子描述符与其胰岛素促泌性能的关系，建立构效关系预报模型，此模型能够用于指导高活性新药物结构的设计，获得降血糖药物开发流程中开发具有特定高生理活性化合物，并实现二氢查尔酮化合物作为降血糖药物的应用，进而开发降血糖新药，制药成本低，易于实现，为更多糖尿病患者带来福音。为达到上述专利技术创造目的，本专利技术采用如下技术方案：一种利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法，基于支持向量机回归的算法，寻找二氢查尔酮衍生物的物理化学性质与胰岛素促泌性能的关系，建立构效关系预报模型，对胰岛素促泌性能进行预报；具体如下：首先合成系列二氢查尔酮类化合物，确定其结构，计算各化合物的物理化学性质参数；再测定系列二氢查尔酮类化合物的胰岛素促泌性能数据，建立样本集；然后采用基于CFS特征选择方法，处理样本集，形成降维后的分子描述符；再用支持向量机回归算法，建立二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌活性进行预报的预报模型；最后利用预报模型对待测的二氢查尔酮类化合物进行胰岛素促泌活性预报。作为本专利技术优选的技术方案，利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法，包括如下步骤：a.制备系列二氢查尔酮类化合物，并确定各化合物的分子结构，计算各化合物的物理化学性质参数，形成分子描述符；b.完成各化合物对胰岛细胞胰岛素促泌活性测定，随机选择设定数量的化合物及其促泌活性数据，建立训练集与测试集，形成样本集；c.采用基于CFS特征选择方法，处理在所属步骤b中建立的样本集，并对在所述步骤a中获得的分子描述符进行降维，以样本子集的最大相关性-最小冗余性作为描述子集优劣的评判标准，形成降维后的分子描述符，得到分子描述符的子集；d.利用在所述步骤c中获取的降维后的分子描述符，利用支持向量机回归(SVR)算法，建立系列二氢查尔酮类化合物对胰岛细胞胰岛素促泌活性进行预报的预报模型；e.采用留一法交叉验证的方法，确定在所述步骤d中建立的预报模型的核函数类型以及函数参数，并优化参数，得到预报性能为最优的预报模型；f.采用在所述步骤e中优化后的预报模型，预报测试集的二氢查尔酮类化合物对胰岛细胞胰岛素促泌活性。本专利技术还可通过利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法验证预报模型的泛化能力，进而为开发以二氢查尔酮化合物组分为基础的药物开拓道路。作为本专利技术优选的技术方案，在所述步骤a中，采用Claisen-Schmidt酮醛缩合法，将具有不同-OCH3和-OH取代基的苯乙酮和苯甲醛经过基团保护、酮醛缩合，得到不同位置不同个数-OCH3和-OH取代基的系列查尔酮化合物，再将系列查尔酮类化合物在Pd/C作催化剂的条件下，于甲醇溶液中加氢，去保护得到系列二氢查尔酮类化合物；然后通过紫外、红外核磁共振以及质谱的方法确定其分子结构。作为本专利技术优选的技术方案，在所述步骤a中，对于制备得到的系列二氢查尔酮类化合物，采用ChemOffice软件绘制分子结构并进行优化，计算系列二氢查尔酮类化合物的物理化学参数，形成分子描述符，所计算的分子描述符分为以下类别：电负性参数、立体参数和热力学参数。作为本专利技术优选的技术方案，在所述步骤c中得到分子描述符的子集含有的分子描述符类别包括电子能量、疏水性、摩尔折射率和分子直径。作为本专利技术优选的技术方案，在所述步骤b中，随机选择不少于30个二氢查尔酮类化合物及其促泌活性数据，建立样本集。一种二氢查尔酮类化合物在制备降血糖药物中的应用，采用权利要求1所述利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法，预报二氢查尔酮类化合物对胰岛素的促泌性能，并将促泌性能最优的二氢查尔酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法，其特征在于：基于支持向量机回归的算法，寻找二氢查尔酮衍生物的物理化学性质与胰岛素促泌性能的关系，建立构效关系预报模型，对胰岛素促泌性能进行预报；具体如下：/n首先合成系列二氢查尔酮类化合物，确定其结构，计算各化合物的物理化学性质参数；再测定系列二氢查尔酮类化合物的胰岛素促泌性能数据，建立样本集；然后采用基于CFS特征选择方法，处理样本集，形成降维后的分子描述符；再用支持向量机回归算法，建立二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌活性的预报模型；最后利用预报模型对待测的二氢查尔酮类化合物进行胰岛素促泌活性预报。/n

【技术特征摘要】
1.一种利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法，其特征在于：基于支持向量机回归的算法，寻找二氢查尔酮衍生物的物理化学性质与胰岛素促泌性能的关系，建立构效关系预报模型，对胰岛素促泌性能进行预报；具体如下：
首先合成系列二氢查尔酮类化合物，确定其结构，计算各化合物的物理化学性质参数；再测定系列二氢查尔酮类化合物的胰岛素促泌性能数据，建立样本集；然后采用基于CFS特征选择方法，处理样本集，形成降维后的分子描述符；再用支持向量机回归算法，建立二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌活性的预报模型；最后利用预报模型对待测的二氢查尔酮类化合物进行胰岛素促泌活性预报。


2.根据权利要求1所述利用二氢查尔酮类化合物对胰岛素促泌性能进行预报的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.制备系列二氢查尔酮类化合物，并确定各化合物的分子结构，计算各化合物的物理化学性质参数，形成分子描述符；
b.完成各化合物对胰岛细胞胰岛素促泌活性测定，随机选择设定数量的化合物及其促泌活性数据，建立训练集与测试集，形成样本集；
c.采用基于CFS特征选择方法，处理在所属步骤b中建立的样本集，并对在所述步骤a中获得的分子描述符进行降维，以样本子集的最大相关性-最小冗余性作为描述子集优劣的评判标准，形成降维后的分子描述符，得到分子描述符的子集；
d.利用在所述步骤c中获取的降维后的分子描述符，利用支持向量机回归(SVR)算法，建立系列二氢查尔酮类化合物对胰岛细胞胰岛素促泌活性进行预报的预报模型；
e.采用留一法交叉验证的方法，确定在所述步骤d中建立的预报模型的核函数类型以及函数参数，并优化参数，得到预报性能为最优的预报模型；
f.采用在所述步骤e中优化后的预报模型，预报测试集的二氢查...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕蔚，陆文聪，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海;31