具有Akt抑制活性的取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用技术

技术编号：13909467 阅读：76 留言：0更新日期：2016-10-26 22:46

本发明专利技术涉及一种新的具有Akt抑制活性的取代嘧啶类衍生物、它们的制备方法以及包括它们和它们盐的药物组合物，以及所述取代嘧啶类衍生物和它们的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。该化合物的结构式为式(I)或式(II)所示：本发明专利技术的化合物结构新颖，对Akt的抑制活性效果突出，安全性高，制备成本低廉，在制备治疗抗肿瘤的药物中具有很好的应用前景。

全部详细技术资料下载

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化合物合成及医药应用
，具体涉及一类具有Akt抑制活性的取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
肿瘤以其难治愈、复发率高的特点成为威胁人类健康的严重疾病。目前，肿瘤的发生机制，以及抗肿瘤药物的开发，成为当今医药行业研究的热点课题。磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,也称Akt)信号通路与细胞的生长、增殖、存活和凋亡密切相关，研究发现，该通路在多种肿瘤如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌等癌细胞中异常活化，通过抑制该通路的激活，能够有效抑制肿瘤的生长。Akt作为该通路的中心蛋白，成为抑制该通路激活的重要靶点。Akt于1991年被发现，因为它与蛋白激酶A和蛋白激酶C的高度同源性，所以被称为蛋白激酶B，属于AGC激酶家族。它有三种亚型：Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)、Akt3(PKBγ)。Akt1(PKBα)分布广泛，Akt2(PKBβ)存在于胰岛素敏感的器官中，Akt3(PKBγ)在大脑和睾丸中表达。它们由三种独立的基因编码，这三种基因有超过85％的序列相似性，因此这三种蛋白质产物有相似的结构，在氨基酸水平有超过80％的同源性。每一种亚型都含有三个功能域：N末端的PH域、激酶催化域、C末端调节域。对不同亚型的生物学研究表明，Akt1主要控制细胞的生长和增殖，Akt2除控制细胞的生存增殖分化外，还参与胰岛素的糖代谢，Akt3与维持大脑的正常体积有关。在肿瘤细胞中，由于基因及表观遗传方面的改变，Akt的表达大大增加...

【技术保护点】
一种式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为取代苯基、苯甲酰氨基或对氯苯甲酰氨基；R2为氯、甲氨基或乙氨基；R3为取代苯基、苄基或吲哚‑3‑亚甲基；R4为氨基、羟甲基或N‑异丙基‑氨甲基；R5为氢、醛基或醛基O‑甲基肟，R6为氯或氨基。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为取代苯基、苯甲酰氨基或对氯苯甲酰氨基；R2为氯、甲氨基或乙氨基；R3为取代苯基、苄基或吲哚-3-亚甲基；R4为氨基、羟甲基或N-异丙基-氨甲基；R5为氢、醛基或醛基O-甲基肟，R6为氯或氨基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、苯甲酰氨基或对氯苯甲酰氨基；R2为氯、甲氨基或乙氨基；R3为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、2,4-二氯苯基、苄基或吲哚-3-亚甲基；R4为氨基、羟甲基或N-异丙基-氨甲基；R5为氢、醛基或醛基O-甲基肟，R6为氯或氨基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其是选自下列化合物：1-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酮；1-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酮；1-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮；1-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酮；1-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酮；2-(4-氟苯基)-1-(4-(6-(甲胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-氯苯基)-1-(4-(6-(甲胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-溴苯基)-1-(4-(6-(甲胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(6-(甲胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(6-(甲胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-氟苯基)-1-(4-(6-(乙胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-氯苯基)-1-(4-(6-(乙胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-溴苯基)-1-(4-(6-(乙胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(6-(乙胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(2,6-二氯苯基)-1-(4-(6-(乙胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；N-(2-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)苯甲酰胺；N-(2-(4-(6-(甲氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)苯甲酰胺；N-(2-(4-(6-(乙氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)苯甲酰胺；N-(2-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)-4-氯苯甲酰胺；N-(2-(4-(6-(甲氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)-4-氯苯甲酰胺；N-(2-(4-(6-(乙氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)-4-氯苯甲酰胺；4-氯-6-(4-(2-(4-氟苯基)-3-(异丙氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶；4-氯-6-(4-(2-(4-氯苯基)-3-(异丙氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶；4-氯-6-(4-(2-(4-溴苯基)-3-(异丙氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶；4-氯-6-(4-(2-(2,4-二氯苯基)-3-(异丙氨基)丙酰基)哌嗪-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，陆锦杰，王冠杰，杨德志，张震，景永奎，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人