本发明专利技术涉及用于预防和/或治疗肝纤维化或肝硬化的组合物，其包含源自人胚胎干细胞的间充质干细胞作为活性成分。在本发明专利技术中，已确认源自人胚胎干细胞的间充质干细胞具有抗肝纤维化的预防性作用。因此，可将源自人胚胎干细胞的间充质干细胞有效用作用于保护肝和预防及治疗肝纤维化或肝硬化的组合物或功能性保健食品中的活性成分。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于预防和治疗肝纤维化和肝硬化的药物组合物，其包含源自人胚胎干细胞的间充质干细胞作为活性成分。技术背景肝是行使多种功能的器官。近年来，肝病的发展和由肝病引起的死亡数目逐渐增加。在韩国的肝病患者中，过去以乙型肝炎或丙型肝炎患者居多，但目前酒精肝患者而非传染性肝病患者有所增加，与欧洲和美洲肝病患者相似。此外，由于活跃社交的女性逐渐增加，女性饮酒机会也有所增加，因此具有酒精肝病的女性与前些年相比也有所增加。由于这种趋势，对治疗肝病的作用剂的研究已在世界范围积极开展。—般来说，肝硬化指肝病的末期。肝硬化的主要诱因多种多样，包括肝炎、病毒感染、酒精中毒、胆汁酸分泌病症、药物成瘾、过敏和过量的铁过度沉积。由于其很强的再生能力，即使有一定程度的损害，肝细胞仍可通过再生进行修复。然而，当肝细胞破坏发生一定时间后，损坏的细胞并不再生而将经历纤维化，这导致肝脏硬化。此肝脏通过其结构改变而硬化使得其不能回复至最初状态的病况称为肝硬化。导致肝硬化的肝纤维化过程是在应答持续刺激中发生的反应，且与创伤愈合过程相似其可分为下列三步:I)急性炎症，2)细胞外基质(ECM)组分包括胶原的合成和3)组织重建(癒痕形成)(Ramadori R,Knittel R,and Saile B.(1998)Fibrosis and AlteredMatrix Synthesis Digest1n 59:372-375)。细胞外基质由胶原、基质糖蛋白(纤连蛋白、层粘蛋白等)、蛋白多糖等组成，但主要由胶原组成。肝细胞受破坏后，肝组织重建成新的肝细胞。在此时，如果细胞不能组成完美的细胞结构如细胞质和细胞外膜而仅形成支持细胞骨架结构的细胞外膜，则作为肝细胞的细胞外基质主要组分的胶原将过度沉积，且肝组织通过纤维胶原硬化，导致肝硬化。肝纤维化指其中慢性炎症状态的肝组织反复损伤和修复使得结缔组织如胶原在肝组织中过度沉积由此导致肝组织中的疤痕的疾病。—般而言，与肝硬化不同的是，肝纤维化是可逆的且由细纤维组成而无小结形成。一旦消除肝损伤的原因，肝脏可恢复至正常状态。然而，如果肝纤维化机制持续重复，肝纤维化导致不可逆的肝硬化，其中结缔组织间的交联增加以积累成粗纤维，且肝小叶丧失其正常结构而导致小结形成。肝病由多种诱因导致，但如果这些肝病称为慢性的，则无论诱因为何，其通常导致肝纤维化或肝硬化。肝病在初始阶段无症状，但因此也难于在早期诊断。此外，由于肝病通常在慢性阶段发现，这些肝病并不易于治疗且具有高死亡率，并因此带来社会问题。此外，尚未开发出具有优异效果的治疗剂。如本领域已知，肝纤维化的机制由细胞、细胞因子和细胞外基质(ECM)间复杂的相互作用导致。肝纤维化中ECM的过度产生是由于肝星状细胞(HSC)的活化通过肝脏中的巨噬Kupffer细胞的活化所分泌的多种细胞因子促进并由于活化的肝星状细胞中结缔组织的产生增加而引起。肝星状细胞在1876年由Kupffer发现，由Ito进行了描述，且由Wake在1971年建立。肝星状细胞位于肝窦内皮细胞间的狄氏(Disse)空间，且肝上皮细胞以多种方式命名，如由于其卫星形状的肝星状细胞、由于具有包含维生素A的脂质滴的维生素A储存细胞、Ito细胞、脂肪储存细胞或窦周肝脂肪细胞，但在1990年正式称为“肝星状细胞(HSC)”，且该术语以沿用至今。 KupfTer细胞通过多种毒性物质损伤的肝细胞的吞噬作用或直接通过毒性物质活化以分泌细胞因子如转化生长因子-1KTGF-β)、血小板衍生的生长因子(PDGF)等，且通过这些细胞因子以自分泌方式的方式再次活化。此外，肝脏组织中的肝窦内皮细胞和肝星状细胞通过由Kupffer细胞分泌的细胞因子活化。细胞外基质(ECM)组分的正常比例通过由活化的肝星状细胞分泌的IV型胶原酶和基底膜ECM(基底膜样基质，例如IV型胶原)降解时增加的胶原产生而破坏，且间质性ECM(间质型基质，例如I型胶原和III型胶原)彼此纠缠以形成纤维形成胶原，且随后积累于狄氏空间中。肝星状细胞通过降解的基底膜ECM和积累的间质性ECM活化。此外，活化的肝星状细胞还通过刺激巨球蛋白和??ΜΡ(其为金属蛋白酶(MMP)活性的抑制剂)的产生抑制间质性ECM的降解。由于血液和肝细胞间的质量交换通过狄氏空间积累的间质性ECM抑制，难以对肝细胞供给营养物和释放毒性物质，且肝细胞仍持续损伤。在重复这一系列反应时，结缔组织在肝组织中积累，引起肝纤维化或肝硬化。最近，以多种方式积极实施了对肝纤维化的研究，包括对ECM的研究，对涉及ECM的细胞和多种细胞间关系、细胞活化机制、多种细胞因子和抗纤维形成剂等的研究，且旨在开发用于早期诊断肝纤维化的方法和用于治疗肝纤维化的作用剂。具体地，已知涉及过度积累的结缔组织产生的肝纤维化和肝硬化的最主要原因是肝星状细胞的活化，持续实施了对能够抑制星状细胞活性和活化的药物开发的研究。目前使用的药物多种多样，但大多数用于肝病如肝炎，且这些药物的多种导致临床应用的副作用或价格昂贵。同时，干细胞是能够分化成多种构成器官的组织细胞的细胞，且一般指分化前未分化的细胞，其可从胚胎胎儿和成年体的相应组织获得。干细胞通过由分化刺激物(环境)分化成特定细胞来进行表征;允许其由细胞分裂(自我更新)通过产生与自身相同的细胞而增殖(扩增)，而不同于由于分化完成而细胞分裂停止的细胞;且由于其在不同环境下或通过不同刺激可分化成为其他细胞因此在分化中具有可塑性(plasticity)。根据其分化能力，干细胞可分为全能、多能和单能干细胞。全能干细胞是具有分化成所有细胞的全能性的全能细胞，且这些包括胚胎干细胞(ES细胞)和诱导的全能干细胞(iPS细胞)等。成人干细胞可为多能和/或单能干细胞的实例。胚胎干细胞由早期胚胎形成中胚细胞的内细胞团形成;具有分化成所有细胞的全能性，使得其可分化成任何种类的组织细胞;可以永生和未分化的状态培养;且可通过生殖细胞的制备遗传至下一代，而不同于成人干细胞(Thomson等，Science ,282:1145-1147，1998;Reubinoff等，Nat.B1technol.,18:399-404，2000)。人胚胎干细胞通过在形成人胚胎形成时仅分离和培养内细胞团制备且，目前，全球制备的人胚胎干细胞已从灭菌操作后保留的冷冻胚胎获得。已有使用可分化成为全部细胞的全能人胚胎干细胞作为细胞治疗产物的多种尝试;然而，其尚未完全克服如致癌作用风险和免疫排斥等高的障碍。近来，具有免疫调节功能和无肿瘤生成风险的间充质干细胞已作为用于解决该问题的备选方案出现。间充质干细胞是多能细胞，其能够分化成脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞、肌细胞、神经细胞、心肌细胞等，且已报道具有调节免疫响应的功能。可从多种组织分离并培养间充质干细胞，但其容量和细胞表面标记物取决于其来源而彼此不同。因此，明确定义间充质干细胞并不容易。然而，间充质干细胞一般通过如下定义:可分化成骨细胞、软骨细胞和肌细胞的细胞;具有螺旋形;且表达基本细胞表面标记物CD73( + )、CD105( + )、CD34(_)和CD45(-)。同时，为将间充质干细胞用作细胞治疗产物，需满足再生药物和/或细胞疗法领域所需的最小细胞数目(约I X 10当前第1页1&本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于预防和/或治疗肝纤维化或肝硬化的组合物，其包含源自人胚胎干细胞的间充质干细胞作为活性成分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：李恩珠，金孝秀，
申请(专利权)人：首尔国立大学医院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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