Bcr-Ab1抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及化合物(1～21)和含有这些化合物的药用组合物的医疗用途，特别是作为Bcr-Abl激酶抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及21个化合物及含有送些化合物的药用组合 物W及它们的医疗用途，特别是作为Bcr-Abl激酶抑制剂的用途。
技术介绍
慢性粒细胞白血病是一种起源于造血干细胞的血液系统恶性疾病，是一种常见的 白血病，其发病率居白血病的第3位，约有60%~70%的患者最终死于慢性粒细胞急变。 多年的医学研究证实Bcr-Abl酪氨酸激酶在CML患者的病理过程中起着重要作用。1960 年，Nowell和Hauger-化ro在CML细胞中首次发现变异染色体化染色体（Philadelphia Chromosome)。[000引慢性粒细胞白血病的特点是：其细胞遗传标志为存在特异的PH染色体，也即U9 ; 22) (q34;q21)。位于9q34的原癌基因Abl与22qll的Bcr基因发生重组，形成Bcr-Abl融 合基因，送是CML的始动突变，与CML的发病发展密切相关，编码的蛋白WP210为主。与正 常的Abl蛋白相比，具有较强的酪氨酸激酶活性，从而促进细胞的分裂，降低细胞对调亡信 号的反应，延长细胞存活时间，导致白血病的发生。化染色体作为CML的遗传学特征，见于 90%~95%的CML病例，而在5%的成人A化及3%~5%的急性非淋己细胞性血病（ANLL) 和极少数骨髓增生异常综合征（MD巧等也发现化染色体。总之，Bcr-Abl融合基因的形成， 使Abl原癌基因被激活，产生了Bcr-Abl融合蛋白，该蛋白具有异常酪氨酸激酶活性，扰乱 了细胞正常的信号传导，影响细胞的生长和调亡，诱导细胞恶变。 献表明，Bcr-Abl融合基因的表达状况和CML细胞的成熟度呈负相关，CML从慢性 期发展到急变期，往往伴随着Bcr-AblmRNA水平的明升高。Bcr-Abl融合基因是诊断慢性 粒细胞白血病（CML)类型及分期的一个重要指标之一。GleevecQmatinibMes}date，STI-571)被认为是第一代酪氨酸激酶抑制剂。 Gleevec是一种小分子的2-苯胺嚼巧衍生物。它是由瑞±诺华公司开发的一种酪氨酸激酶 抑制剂，于2001年5月10日获美国FDA批准上市，用于治疗干扰素（IFN)治疗失败的CML 慢性期、危象期、加速期。由于该药物是在理解疾病分子机制的基础上，针对CML特异的分 子异常进行的一种祀向治疗，因而与传统化疗药物有很大的不同，从而引起了人们的普遍 关注，送一重大成就被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。尽管Gleevec治疗 CML早期患者具有很好的疗效，但是该药物对于一些中晚期患者已经产生了耐药性，送与 Bcr-Abl的再次激活有关。 目前认为，Gleevec产生耐药性主要有W下H种机制；（1)患者体内细胞中的 Bcr-Abl过表，Bcr-Abl大量扩增后超出了药物能够抑制的有效范围，导致了患者的耐药 性，送与早期细胞和动物实验的研究结果是一致的。（2)患者体内的Bcr-Abl蛋白发生了点 突变，点突变阻碍了Gleevec与Bcr-Abl的结合，但不影响蛋白激酶活性，所W导致Gleevec 药物失效。早期序列分析发现，点突变体均为Bcr-Abl蛋白的第315位的苏氨酸灯虹，T)突 变为异亮氨酸（lie,I)。该点突变位置处于Bcr-Abl的酶活性区域，X晶体衍射分析显示， 该点突变的位置对Gleevec和Bcr-Abl的结合很重要。该点突变在阻遏Gleevec的结合同 时，并不丧失Bcr-Abl的激酶活。到2007年为止，已发现Bcr-Abl激酶域内的17种不同氨 基酸突变与CML病人对Gleevee(STI-571)的临床耐药有关。其中有一小部分突变直接影 响Abl与Gleevec(STI-571)的结合，另一大部分突变影响到其他Bcr-Abl选择性抑制剂的 设计、合成与筛选。Gleevee(STI-571)产生耐药是由于削弱了有利于Gleevee(STI-571)结 合的Abl非活性构像激酶的活。研究表明，Bcr-Abl激酶区发生的送些特异性的点突变，可 能是导致CML患者对药物产生耐药性最主要的原因。（3)患者体内a1酸糖蛋白（AG巧能 够结合并抑制Gleevec,可能是产生耐药的一个新机制。 虽然Gleevec耐药性的发现使利用该药物治疗CML受到新的挑战，但Bcr-Abl蛋 白激酶在Gleevec耐药细胞株中依然保持激酶活性的事实说明，该融合蛋白仍然是一个理 想的治疗CML的药物作用祀点。通过对耐药机制的研究，有利于早日克服耐药性。如果耐 药是由于Bcr-Abl表达量过高，可W增加用药剂量；如果是由于Gleevec结合了AGP,可W 给患者服用氯林可霉素，一种能与Gleevec竞争结合AGP的药物，提高体内Gleevec浓度； 如果是由于Bcr-Abl蛋白激酶发生了点突变，可W进一步筛选新的Bcr-Abl激酶抑制剂， 与Gleevec合并用药，降低细胞对药物作用产生的耐药。也正是因为STI-571的耐药性， 使得人们不得不不断地去探索和寻找新型的抗STI-571酪氨酸激酶抑制。目前为止，有两 类候选药物作为单一疗法治疗CMU它们是第二代选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，女口 AMN107 ;W及双重AW-Src激酶抑制剂，如BMS-354825,AZD05：M0,SKI-606 等。此外还有 一些其他类型的抑制剂，如0N012380等。 基于碎片的药物设计方法是当前药物研发的主要手段之一。它是通过小分子碎片 构建先导化合物及最终药物的。在其最成功的实施过程中，结合了集中的、高浓度的并由结 构指导的配体设计的筛选方法。虽然送个方法在几十年前就被明确阐述，然而只是在最近 十年才被实际运用，是化sik与其同事于1996年引入核磁共振法来解释构效关系才开始 的。他们的研究工作证明核磁共振光谱法可W用来筛选结合能力很弱的碎片并将它们连接 成具有高亲和力的、集中的、结构新颖的配体。如今，从很小的生物技术公司到全球性的制 药公司W及一些学术机构都在研究基于碎片的方法发现先导化合物和药物的新形式。虽然 如此，在探索此方法的潜力方面仍有大量的工作需要做，文献中出现的成功运用实例，包括 用送种方法获得的第一个临床候选药物，都强烈地证实了送种方法的生命力。相对于传统 高通量筛选方法而言，基于碎片的全新药物设计其具有提高配体效率，降低配体当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物1～化合物21(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Bcr‑Abl激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张艳敏，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32