一种胸腺五肽注射液的制备方法技术

一种胸腺五肽注射液的制备方法，包括以下步骤：1）溶媒的活性炭配制;（2）药液配制；（3）药液除菌过滤，三检微生物限度；（4）灌装,严控残氧量；（5）密封缺陷检查；（6）冷储、冷链运输。本发明专利技术解决了不含防腐剂胸腺五肽的稳定性的问题，并提出了胸腺五肽注射液的工业化制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药制剂领域，是一种涉及免疫调节物胸腺物肽注射液的制备方法。
技术介绍
胸腺五肽作为一种免疫调节药物在临床上已有多年应用历史，目前胸腺五肽主要 以粉针形式为主，虽胸腺五肽也有注射液制剂，但由于胸腺五肽不稳定，需要加入防腐剂使 其稳定化。对于药物制剂而言，注射液形式要比粉针更加方便使用，因此如何开发一种不含 防腐剂的胸腺五肽注射液成为当今一大难题。 海南中和药业CN101024071A公开了，配方：胸腺 五肽l_50mg，乙酸钠0? l_5mg，枸橡酸0_50mg，氯化钠0-1000mg，注射用水0? 5_500ml;(1) 将氯化钠置于已经干燥好的容器中，加入注射用水，搅拌溶解；（2)继续加入胸腺五肽，充 分搅拌溶解，用PH调节剂调节溶液至合适的PH值，加注射用水定容，用0. 22um微孔滤膜除 菌过滤；（3)按规定量分装于无菌容器中，贴标签、包装即可。并给出了注射液的稳定性实 验数据，效果是不含防腐剂，解决了不能大量长期使用的问题，解决了不含防腐剂的稳定性 问题。上述制备方法得到的胸腺五肽注射液实际使用时，因有光照、温度、氧化等多因素的 影响仍然有超过12个月胸腺五肽失效的现象发生，仍然没有从制作工艺完全解决胸腺五 肽注射液的工业化生产问题。
技术实现思路
针对上述现有技术存在的问题，本专利技术的目的是提出一种胸腺五肽注射液的制备 方法，解决上述不含防腐剂胸腺五肽的稳定性如何工业化生产的问题。 本专利技术是这样实现的，，包括以下步骤： 设定配制量为N L 1)溶媒配制 A.向溶媒配制罐中加入注射用水量85% N，启动搅拌，用不锈钢桶称取注射用水 10 % N，将称取的枸橼酸钠9. 68质量倍数、氯化钠7. 15质量倍数加入不锈钢桶中预溶，目测 全部溶解后倒入溶媒配制罐中，用2% N注射用水涮洗称量容器内壁，倒入溶媒配制罐后， 搅拌lOmin; B?边搅拌边用0?INHC1溶液调节pH值为6. 0至7. 0 ; C.用2% N注射用水润湿已分装好的活性炭，倒入溶媒配制罐中，补水至注射用水 总量； D.搅拌5min，关闭搅拌； E.氮气压滤溶媒脱炭过滤后取样适量，检查可见异物； F?可见异物合格后备用； (2)药液配制 A.取定量溶媒N-20L，溶媒用氮气压滤，经过脱炭、除菌滤芯过滤至药液配制罐； B.从溶媒过滤器后的取样口称取剩余溶媒量20L，用于胸腺五肽原料的溶解，溶 解后加入药液配制罐中； C.启动搅拌，搅拌lOmin; D?边搅拌边用0? IN HC1溶液调节pH值为6. 0~7. 0 ; E?搅拌20min后关闭； (3)药液除菌过滤，三检微生物限度 A.打开药液配制罐氮气，用氮气压滤药液，使药液经1个0. 2 y m双层滤芯过滤至 药液储罐； B.取滤前药液适量检查微生物限度； C.打开药液储罐氮气，用氮气压滤药液，药液经1个0. 2 y m除菌滤芯过滤至药液 缓冲罐 D.启动搅拌，搅拌lOmin药液充分混合均匀后，关闭搅拌 E.过滤适量至药液缓冲罐，从过滤器的排气口取样，检查微生物限度； F.灌封人员从灌药针头取样适量药液，按照中间产品质量标准检测微生物限度； (4)灌装，严控残氧量 灌装过程全程充氮气保护，灌装时采用前充氮将安瓿瓶内空气排出，灌药液，最后 充氮，用惰性气体保护药液；灌封当中定期检查残氧量，控制安瓿中残氧量< 8. 0%; (5)密封缺陷检查 灌封结束后，检查产品的密封缺陷，有密封缺陷的不能进入下一储运步骤； (6)冷储、冷链运输 成品储存条件：2-8°C，销售发货冷链运输。 进一步地，药液除菌过滤全程氮气保护，灌装区洁净级别为B级+A级，全程控制药 液温度< 37°C，保证生产过程中产品的稳定性。 进一步地，每批胸腺五肽注射液生产前均要取配制用水、洗瓶用水做全检，作为产 品放行的依据。 进一步地，在药液配制步骤前有灌注系统润洗的步骤，具体为 A.将溶媒用氮气压滤，经过脱炭、滤芯除菌过滤至药液配制罐，用于药液配制罐、 药液储罐至灌药针头的润洗； B.用氮气压滤，使药液配制罐至药液缓冲罐保持正压，排放管路内残留溶媒。 进一步地，所述脱碳是指溶媒通过1个0. 45 y m的脱碳滤芯。 进一步地，所述活性炭为1000目以上，比表面积>1000m 2/g，亚甲基兰吸附值 彡120mg/g，含水量彡8%。 进一步地，所述微生物限度到底上限20CFU/100ML。 本专利技术具有通过如下实质性手段的组合来解决不含防腐剂而使胸腺五肽的稳定 性得到保障的技术问题， (1)溶媒中加入活性炭，利用活性炭内孔隙结构发达，吸附能力强的特点，主要作 用是吸附溶媒中的色素、杂质与小分子重金属，这些被去除物含菌也含氧，而后在与药液混 合前脱炭去除。 (2)溶媒、药液都要氮气压滤配合除菌滤芯过滤，并全程氮气保护，避免配制过程 中氧化； (3)灌注系统润洗，防止灌装系统本身细菌污染； (4)滤前药液、药液缓冲罐、灌药针头三检微生物限度，严控微生物上限 20CFU/100ML，以最大限度地减少微生物污染。 (5)先用前充氮针头充入氮气，置换安瓿瓶内空气，再用灌药针头灌入药液，最后 用后充氮针头充入氮气保护，每支药液都是这样灌封出来的。 充氮排空气后、灌装中的液体、灌装后充氮三步检测残氧量，严控残氧量<8%，防 止胸腺五肽在储存中氧化； 活性炭去除的物质容易含菌含氧，而且氮气保护是严控残氧量的前提条件，相互 支持，微生物控制与活性炭吸附、全程氮气保护、灌注系统润洗是严格正相关，每一步的疏 忽都会导致微生物超标，以上5种技术手段的组合使得微生物控制和残氧量控制两方面相 互作用保证胸腺五肽的稳定性，5手段在功能上相互支持，5手段组合后的技术效果比每个 技术特征效果的总和更优越。 本专利技术具有如下有益的技术效果， 1)本专利技术首次提出一种5手段组合工业化生产方法来保证胸腺五肽的稳定性； 2)上述制备工艺配合2_8°C冷储、冷链运输，使得本专利技术制备的胸腺五肽注射液 使得其保质期提高到3年； 3)本专利技术解决了不含防腐剂胸腺五肽的稳定性的问题，使得该胸腺五肽注射液能 大量长期使用。【附图说明】 图1为本专利技术胸腺五肽注射液制备方法流程图。【具体实施方式】 胸腺五肽注射液的配方如下表1: 设定配制量为N L 1)溶媒配制 A.向溶媒配制罐中加入注射用水量85% N，启动搅拌，用不锈钢桶称取注射用水 10 % N，将称取的枸橼酸钠9. 68质量倍数、氯化钠7. 15质量倍数加入不锈钢桶中预溶，目测 全部溶解后倒入溶媒配制罐中，用2% N注射用水涮洗称量容器内壁，倒入溶媒配制罐后， 搅拌lOmin; B?边搅拌边用0? IN HC1溶液调节pH值为6. 0至7. 0 ; C.用2% N注射用水润湿已分装好的活性炭，倒入溶媒配制罐中，补水至注射用水 总量； D?搅拌5min，关闭搅拌； E.氮气压滤溶媒脱炭过滤后取样适量，检查可见异物； F?可见异物合格后备用； (2)药液配制 A.取定量溶媒N-20L，溶媒用氮气压滤，经过脱炭、除菌滤芯过滤至药液配制罐； B.从溶媒过滤器后的取样口称取剩余溶媒量20L，用于胸腺五肽原料的溶解，溶 解后加入药液配制罐中； C.启动搅拌，搅拌lOmin;本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胸腺五肽注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：设定配制量为N L1）溶媒配制A.向溶媒配制罐中加入注射用水量85%N，启动搅拌，用不锈钢桶称取注射用水10%N，将称取的枸橼酸钠9.68质量倍数、氯化钠7.15质量倍数加入不锈钢桶中预溶，目测全部溶解后倒入溶媒配制罐中，用2%N注射用水涮洗称量容器内壁，倒入溶媒配制罐后，搅拌10min；B. 边搅拌边用0.1N HCl溶液调节pH值为6.0至7.0；C. 用2%N注射用水润湿已分装好的活性炭，倒入溶媒配制罐中，补水至注射用水总量；D. 搅拌5min，关闭搅拌；E.氮气压滤溶媒脱炭过滤后取样适量，检查可见异物；F. 可见异物合格后备用；（2）药液配制A.取定量溶媒 N‑20L，溶媒用氮气压滤，经过脱炭、除菌滤芯过滤至药液配制罐；B. 从溶媒过滤器后的取样口称取剩余溶媒量20L，用于胸腺五肽原料的溶解，溶解后加入药液配制罐中；C. 启动搅拌，搅拌10min；D. 边搅拌边用0.1N HCl溶液调节pH值为6.0～7.0；E. 搅拌20min后关闭；（3）药液除菌过滤，三检微生物限度A. 打开药液配制罐氮气，用氮气压滤药液，使药液经1个0.2μm双层滤芯过滤至药液储罐；B.取滤前药液适量检查微生物限度；C. 打开药液储罐氮气，用氮气压滤药液，药液经1个0.2μm除菌滤芯过滤至药液缓冲罐D. 启动搅拌，搅拌10min药液充分混合均匀后，关闭搅拌E. 过滤适量至药液缓冲罐，从过滤器的排气口取样，检查微生物限度；F. 灌封人员从灌药针头取样适量药液，按照中间产品质量标准检测微生物限度；（4）灌装，严控残氧量灌装过程全程充氮气保护，灌装时采用前充氮将安瓿瓶内空气排出，灌药液，最后充氮，用惰性气体保护药液；灌封当中定期检查残氧量，控制安瓿中残氧量≤8.0%；（5）密封缺陷检查灌封结束后，检查产品的密封缺陷，有密封缺陷的不能进入下一储运步骤；（6）冷储、冷链运输成品储存条件：2‑8℃，销售发货冷链运输。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：云穗生，林韶辉，冯桂深，刘亚利，魏荣宝，段洪艳，魏存乐，李天宇，
申请(专利权)人：北京世桥生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11