一种左旋多巴和卡比多巴控释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种包含左旋多巴、卡比多巴和羧酸的控制释放口服固体制剂及其制备方法，所述控释口服固体制剂包括多单元微型片，所述微型片包含控制释放部分和立即释放涂层。其中，所述控制释放部分包含羧酸以及第一部分左旋多巴和卡比多巴，所述立即释放涂层包含第二部分左旋多巴和卡比多巴。部分左旋多巴和卡比多巴。

【技术实现步骤摘要】
一种左旋多巴和卡比多巴控释制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及制药领域，更具体地涉及一种包含卡比多巴和左旋多巴的多单元微型片的控制释放口服固体制剂，所述微型片包含控制释放部分和立即释放涂层。本专利技术还涉及包含所述多单元微型片的控制释放口服固体制剂的制备方法。

技术介绍

[0002]左旋多巴和卡比多巴属于治疗震颤麻痹，例如帕金森氏病和相关病症的药物。
[0003]美国专利号7094427、8377474、8454998、8557283、9089607、9089608、9463246，9533046公开了卡比多巴(CD)和左旋多巴(LD)的组合，其包括立即释放和控制释放成分，以及使用除卡比多巴和左旋多巴之外的羧酸(酒石酸)治疗患者脑组织中多巴胺耗尽的疾病。这将提供一种减少帕金森氏病患者运动波动的方法。
[0004]目前，含有卡比多巴(CD)、左旋多巴(LD)和酒石酸的配方在市场上可买到，例如胶囊。该配方包含3种不同的成分，混合并填充在胶囊中。这3种组分是(a)含有左旋多巴、卡比多巴和一种或多种控速辅料的控释组分；(b)含有酒石酸和一种或多种控速聚合物的羧酸组分；和(c)含有左旋多巴和卡比多巴的速释组分，其中(b)的羧酸组分与卡比多巴和左旋多巴的直接释放组分和卡比多巴和左旋多巴的控制释放组分不同；羧酸组分是一个单独的部分，并有肠溶聚合物包衣；所述速释组分(c)和所述羧酸组分(b)包括微丸或颗粒。
[0005]胶囊的制备工艺复杂，需要制备含卡比多巴和左旋多巴的肠溶包衣微丸、含酒石酸的肠溶包衣微丸并将两种微丸囊封在明胶胶囊中。
[0006]目前亟需一种制备工艺简洁、可控、成本低廉的替代制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种用羧酸(CA)制备卡比多巴(CD)和左旋多巴(LD)的控制释放药物组合物的新方法，其中所述羧酸不是控释组分或速释组分之外的单独组分，而是包含在控制释放基质中。速释组分、控制释放组分和羧酸组分由多单元微型片中的单一组分组成，该多单元微型片被填充在硬胶囊壳中。
[0008]本专利技术的第一方面提供了一种包含左旋多巴和卡比多巴的控制释放口服固体制剂，所述控制释放口服固体制剂包含多单元微型片，所述微型片由内向外包含控制释放部分和立即释放涂层，所述控制释放部分包含羧酸以及第一部分左旋多巴和卡比多巴，并且所述立即释放涂层包含第二部分左旋多巴和卡比多巴。
[0009]在一些优选实施方案中，所述立即释放涂层被包衣在所述控制释放部分外。
[0010]在一些优选实施方案中，所述控制释放部分包括控制释放基质和延迟释放涂层，并且所述羧酸位于所述控制释放基质内。
[0011]在一些优选实施方案中，所述控制释放基质包含左旋多巴、卡比多巴、羧酸、第一药学上可接受的助剂以及控制释放聚合物；优选地，第一药学上可接受的助剂选自微晶纤
维素(例如微晶纤维素PH101、PH102、PH103、PH105、PH302)、玉米淀粉、甘露醇和它们的混合物；更优选地，第一药学上可接受的助剂是微晶纤维素PH101和甘露醇。
[0012]在一些优选实施方案中，所述控制释放基质包含乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮和它们的混合物；优选地，所述控制释放基质包含羟丙甲纤维素。
[0013]在一些优选实施方案中，所述延迟释放涂层包含甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体、柠檬酸三乙酯、滑石粉和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或更多种；优选地，所述甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体为L100
‑
55、s100、FS30D或L30D
‑
55；更优选地，所述延迟释放涂层由甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。
[0014]在一些优选实施方案中，所述立即释放涂层包含左旋多巴、卡比多巴和第二药学上可接受的助剂；优选地，第二药学上可接受的助剂是甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、硬脂酸镁、玉米淀粉、滑石粉、一水乳糖、预胶化淀粉和它们的混合物；更优选地，所述立即释放涂层由左旋多巴、卡比多巴和聚维酮K30组成。
[0015]在一些优选实施方案中，所述羧酸是柠檬酸。更优选地，每单位的所述控制释放口服制剂包含70mg至120mg的柠檬酸。
[0016]在一些优选实施方案中，所述控制释放口服固体制剂是胶囊剂。
[0017]在一些优选实施方案中，羧酸以及75％的左旋多巴和卡比多巴被包含于控制释放部分中，且25％的左旋多巴和卡比多巴作为立即释放涂层并被包衣到控制释放部分上。
[0018]在一些优选实施方案中，所述控制释放基质用控制释放聚合物制备；优选地，所述控制释放聚合物是羟丙甲纤维素、卡拉胶、乙基纤维素、甲基纤维素或卡波姆；更优选地，所述控制释放聚合物是羟丙甲纤维素K4MCr、羟丙甲纤维素K100M或卡拉胶Viscarin 109；更优选地，羟丙甲纤维素K4M Cr为控制释放基质的重量的0
‑
16％、或者羟丙甲纤维素K100M为控制释放基质的重量的0
‑
16％或者卡拉胶Viscarin 109为控制释放基质的重量的0
‑
3％；最优选地，控制释放聚合物为羟丙甲纤维素K4M Cr，为控制释放基质的重量的3
‑
7％。
[0019]在一些优选实施方案中，所述控制释放基质还包含稀释剂、润滑剂和粘合剂；优选地，稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、或微晶纤维素和甘露醇的混合物，润滑剂为硬脂酸镁，粘合剂为聚维酮。
[0020]在一些优选实施方案中，控制释放基质的尺寸在2.0mm至5.5mm之间的范围内。
[0021]本专利技术的第二方面提供了上述控制释放口服固体制剂的制备方法，所述方法包括：
[0022]a.将羧酸、稀释剂以及第一部分左旋多巴和卡比多巴过筛并混合；
[0023]b.加入粘合剂溶液，进行湿法制粒，优选采用高剪切湿法制粒机进行制粒；
[0024]c.将制得的颗粒进行干燥，并整粒；
[0025]d.将控制释放聚合物和润滑剂过筛，与经干燥和整粒的颗粒混合，压片，得到控制释放基质；
[0026]e.配制延迟释放涂层包衣液，在控制释放基质上进行延迟释放涂层包衣，并进行老化；
[0027]f.配制立即释放涂层包衣液，在延迟释放涂层包衣片芯上进行包衣；以及
[0028]g.将包好衣的片芯装入胶囊壳。
[0029]在一些优选实施方案中，控制释放基质含75％的左旋多巴和卡比多巴，立即释放涂层包含25％的左旋多巴和卡比多巴。
[0030]在一些优选实施方案中，其中步骤a中，所述稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、或微晶纤维素和甘露醇的混合物。
[0031]在一些优选实施方案中，其中步骤a中，用20目筛网进行筛分。
[0032]在一些优选实施方案中，其中步骤b中，所述粘合剂溶液为聚维酮K30溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种控制释放口服固体制剂，所述控制释放口服固体制剂包含多单元微型片，所述微型片由内向外包含控制释放部分和立即释放涂层，所述控制释放部分包含羧酸以及第一部分左旋多巴和卡比多巴，并且所述立即释放涂层包含第二部分左旋多巴和卡比多巴。2.根据权利要求1所述的控制释放口服固体制剂，其中所述立即释放涂层被包衣在所述控制释放部分外。3.根据权利要求2所述的控制释放口服固体制剂，其中所述控制释放部分包括控制释放基质和延迟释放涂层，并且所述羧酸位于所述控制释放基质内。4.根据权利要求3所述的控制释放口服固体制剂，其中所述控制释放基质包含左旋多巴、卡比多巴、羧酸、第一药学上可接受的助剂以及控制释放聚合物。5.根据权利要求4所述的控制释放口服固体制剂，其中所述第一药学上可接受的助剂选自微晶纤维素、玉米淀粉、甘露醇和它们的混合物，所述微晶纤维素例如微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH103、微晶纤维素PH105、微晶纤维素PH302；优选地，所述第一药学上可接受的助剂是微晶纤维素PH101和甘露醇。6.根据权利要求5所述的控制释放口服固体制剂，其中所述控制释放基质包含乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮和它们的混合物；优选地，所述控制释放基质包含羟丙甲纤维素。7.根据权利要求3所述的控制释放口服固体制剂，其中所述延迟释放涂层包含甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体、柠檬酸三乙酯、滑石粉和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或更多种；优选地，所述甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体为L100
‑
55、s100、FS30D或L30D
‑
55；更优选地，所述延迟释放涂层由甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。8.根据权利要求2所述的控制释放口服固体制剂，其中所述立即释放涂层包含左旋多巴、卡比多巴和第二药学上可接受的助剂。9.根据权利要求8所述的控制释放口服固体制剂，其中所述第二药学上可接受的助剂是甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、硬脂酸镁、玉米淀粉、滑石粉、一水乳糖、预胶化淀粉和它们的混合物；优选地，所述立即释放涂层由左旋多巴、卡比多巴和聚维酮K30组成。10.根据权利要求1所述的控制释放口服固体制剂，其中所述羧酸是柠檬酸。11.根据权利要求10所述的控制释放口服固体制剂，其中每单位的所述控制释放口服制剂包含70mg至120mg的柠檬酸。12.根据权利要求1所述的控制释放口服固体制剂，其中所述控制释放口服固体制剂是胶囊剂。13.根据权利要求12所述的控制释放口服固体制剂，其中羧酸以及75％的左旋多巴和卡比多巴被包含于控制释放部分中，且25％的左旋多巴和卡比多巴作为立即释放涂层并被包衣到控制释放部分上。14.根据权利要求13所述的控制释放口服固体制剂，其中所述控制释放基质用控制释放聚合物制备；优选地，所述控制释放聚合物是羟丙甲纤维素、卡拉胶、乙基纤维素、甲基纤维素或卡波姆；更优选地，所述控制释放聚合物是羟丙甲纤维素K4M Cr、羟丙甲纤维素
K100M或卡拉胶Viscarin 109。15.根据权利要求14所述的控制释放口服固体制剂，其中羟丙甲纤维素K4M Cr为控制释放基质的重量的0
‑
16％、或者羟丙甲纤维素K100M为控制释放基质的重量的0
‑
16％或者卡拉胶Viscarin 109为控制释放基质的重量的0
‑
3％。16.根据权利要求15所述的控制释放口服固体制剂，其中，所述控制释放聚合物为羟丙甲纤维素K4M Cr，为控制释放基质的重量的3
‑
7％。17.根据权利要求14所述的控制释放口服固体制剂，其中所述控制...

【专利技术属性】
技术研发人员：林韶辉，赵海涛，白海，
申请(专利权)人：北京世桥生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：