安罗替尼白蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途、及包含其的制剂技术

本发明专利技术提出了一种安罗替尼白蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途、及包含其的制剂，所述安罗替尼白蛋白纳米颗粒，包括安罗替尼或其药学上可接受的盐和至少一种白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过1微米。本发明专利技术还提供了一种安罗替尼白蛋白纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：混合：一种有机溶剂，将安罗替尼或其盐溶解在其中，与水或水性溶液、以及白蛋白混合；从上述混合物中除去溶剂得到安罗替尼或其盐的白蛋白纳米颗粒。本发明专利技术所提出了包括安罗替尼白蛋白纳米颗粒的制剂，重现性好、粒径小且分布均匀，并且水溶性好，在肿瘤微环境中实现化学键的缓慢断裂与药物的高效释放，从而实现提高安罗替尼药效、降低安罗替尼毒副作用的效果。果。果。

【技术实现步骤摘要】
安罗替尼白蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途、及包含其的制剂


[0001]本专利技术涉及药物制剂的
，特别是一种安罗替尼白蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途、及包含其的制剂。

技术介绍

[0002]安罗替尼是我国自主研发的一种小分子多靶点络氨酸激酶抑制剂。研究表明它能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c
‑
Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。化学名称：1
‑
[[[4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氧基
‑6‑
甲氧基喹啉
‑7‑
基]氧基]甲基]环丙胺。目前市场上使用的制剂为盐酸安罗替尼片，商品名为福可维。
[0003]白蛋白是哺乳动物最常见的血浆蛋白，由肝脏细胞生产，通常溶解于血浆中。它作为一种内源性蛋白，不会引起机体的免疫反应，并且具有良好的水溶性、生物相容性和生物稳定性等优点。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供了一种重现性好、粒径小且分布均匀，水溶性好的安罗替尼白蛋白纳米制剂，能够实现提高安罗替尼药效、降低安罗替尼毒副作用的效果。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提出了一种安罗替尼白蛋白纳米颗粒，包括安罗替尼或其盐和至少一种白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过1微米，所述其盐为安罗替尼药学上可接受的盐。
[0006]作为优选，纳米颗粒中的一部分安罗替尼或其盐与所述至少一种白蛋白结合，另一部分安罗替尼被所述至少一种白蛋白包被。
[0007]作为优选，所述白蛋白选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、卵清蛋白、α
‑
20巨球蛋白中的一种或者多种。
[0008]纳米颗粒中安罗替尼或其盐与白蛋白的质量比为10:1
‑
1:50，优选的，所述安罗替尼或其盐与白蛋白的质量比为10:1
‑
1:10。
[0009]作为优选，所述纳米颗粒中不含有表面活性剂。
[0010]作为优选，所述纳米颗粒中不含有磷脂、蓖麻油及其衍生物。
[0011]作为优选，所述纳米颗粒还包括交联剂，所述的交联剂包括化学交联剂和生物交联剂，所述的化学交联剂包括但不限于戊二醛、乙酸酐、二缩水甘油基乙醚、辛二亚氨酸甲酯、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基琥珀酰亚胺等；在本专利技术的一些实施方案中，所述纳米颗粒还进一步含有生物交联剂，所述的生物交联剂包括但不限于京尼平。
[0012]在本专利技术的一些实施方案中，所述的颗粒为纳米粒；在一些实施方案中，所述颗粒的平均粒径为10nm～1000nm；在本专利技术的一些实施方案中，所述颗粒的平均粒径为50nm～500nm；在本专利技术的一些实施方案中，所述颗粒的平均粒径为100nm～300nm；在本专利技术的一
些实施方案中，所述颗粒的平均直径粒径为100nm～200nm；在本专利技术的一些实施方案中，所述颗粒的平均粒径不超过200nm；在本专利技术的一些实施方案中，所述颗粒的平均粒径为10nm
‑
100nm；在本专利技术的一些实施方案中，所述颗粒的平均粒径不超过100nm；在一些实施方案中，包封率为50～95％。
[0013]在一些实施方案中，所述的纳米颗粒的PDI＜0.2；在一些实施方案中，所述的纳米颗粒的PDI＜0.1。
[0014]本专利技术的纳米颗粒可按照本领域公知的方法来制备，包括但不限于反溶剂法、盐析法、溶剂挥发法以及纳米技术等。所述的反溶剂法可以是例如分别配制安罗替尼溶液与白蛋白溶液后进行混合搅拌，视需要加入适量交联剂，最后透析冻干得到纳米颗粒。所述的盐析法可以是例如将安罗替尼溶液与白蛋白溶液于盐溶液(例如磷酸氢二钠溶液)迅速混合，而后与加热的去离子水混合，并搅拌固化，视需要降温，最后使用中空纤维柱超滤浓缩提纯并冻干。所述的溶剂蒸发法可以是例如通过溶剂蒸发技术从不同条件下制备水包油乳剂中形成药理活性物质的纳米颗粒。此外，也可通过高切变力(如超声、高压匀浆或类似条件)，然后在减压中蒸发以产生一种由白蛋白包被的安罗替尼或其盐，所允许的蒸发方法包括但不限于旋转式蒸发器、薄膜蒸发器、喷雾干燥机、冷冻干燥机，超滤也可以用来除去溶剂。也可以不需要高切变力，仅仅通过选择可自发形成微乳剂的物质即可形成纳米颗粒。
[0015]本专利技术还提供了一种安罗替尼白蛋白纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：A)混合：
[0016]i)一种有机溶剂，安罗替尼或其盐溶解在其中；和
[0017]ii)水或水性溶液；和
[0018]iii)白蛋白；
[0019]B)从A)的混合物中除去溶剂得到安罗替尼或其盐的白蛋白纳米颗粒。
[0020]作为优选，上述制备方法具体包括以下步骤：
[0021](a)将安罗替尼溶解于有机溶剂中，得到安罗替尼溶液；
[0022](b)将白蛋白溶解于水中，得到白蛋白溶液；
[0023](c)将步骤(a)与步骤(b)所得到的溶液混合，加入适量交联剂，搅拌；
[0024](d)将步骤(c)混合物经离心、洗涤、脱水处理，得到安罗替尼白蛋白纳米颗粒。
[0025]作为优选，步骤(a)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、哌啶中的一种或多种。
[0026]作为优选，步骤(a)中的安罗替尼溶液浓度为0.01
‑
100mg/mL。
[0027]作为优选，所述白蛋白为人血清白蛋白、牛血清白蛋白、卵清蛋白中的一种或多种。
[0028]作为优选，步骤(b)中的白蛋白溶液浓度为0.01
‑
100mg/mL。
[0029]作为优选，步骤(c)中安罗替尼溶液与白蛋白溶液的用量体积比为1:100—100:1。
[0030]作为优选，所述交联剂为京尼平、戊二醛、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基琥珀酰亚胺中的一种或多种。
[0031]在一些实施方案中，步骤(c)中的交联剂为京尼平。
[0032]在一些实施方案中，步骤(c)中的交联剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC
·
HCl)和N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)，EDC
·
HCl与NHS的用量摩尔比为1
‑
10:1。
[0033]在一些实施方案中，步骤(c)中的交联剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种安罗替尼白蛋白纳米颗粒，其特征在于：包括安罗替尼或其盐和至少一种白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过1微米，所述其盐为安罗替尼药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的安罗替尼白蛋白纳米颗粒，其特征在于：纳米颗粒中的一部分安罗替尼或其盐与所述至少一种白蛋白结合，另一部分安罗替尼被所述至少一种白蛋白包被。3.如权利要求1或2所述的安罗替尼白蛋白纳米颗粒，其特征在于：所述白蛋白选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、卵清蛋白、α
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20巨球蛋白中的一种或者多种。4.如权利要求1或2所述的安罗替尼白蛋白纳米颗粒，其特征在于：还包括交联剂，所述交联剂选自戊二醛、乙酸酐、二缩水甘油基乙醚、辛二亚氨酸甲酯、1
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(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、N
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羟基琥珀酰亚胺和京尼平中的一种或者多种。5.一种权利要求1所述的安罗替尼白蛋白纳米颗粒的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟，蔡丽莎，王翔，
申请(专利权)人：杭州美中疾病基因研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：