S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐晶型、制备方法及应用技术

一种S

【技术实现步骤摘要】
S
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(
‑
)
‑
尼古丁(
‑
)
‑
二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸盐晶型、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种新的盐的晶型，具体地为，S
‑
(
‑
)
‑
尼古丁(
‑
)
‑
二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸盐晶型、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]S
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(
‑
)
‑
尼古丁是烟草中主要的成分之一，近些年来的研究表明其在其他领域，如药品、农用品、香精等，都有很好的应用。近年来，尼古丁产品的需求持续增长，2019年全球尼古丁产品规模达到631亿美元，2020年约为766亿美元。未来，全球尼古丁用途产品将会进一步扩大，预计2023年全球尼古丁用途产品零售额将达到1240亿美元；年复合增长率将接近18％，而目前尼古丁的来源主要为天然提取，但是受到场地、生产周期限制，无法迎合整体市场增长，因此尼古丁的合成将成为支持尼古丁用途产品的核心。其化学结构如下(化合物1)：
[0003][0004]目前，化学消旋尼古丁的文献报道较多，比如文献Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions I，2002(2)，143
‑
154报道了以烟酸为原料，四步制备消旋尼古丁的方法：
[0005][0006]Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252
‑
1258报道的制备消旋尼古丁的方法：
[0007][0008]然而，上述两条路线更多为实验室的合成方法，且合成路线相对较长，合成价格昂贵。而美国专利US20160326134A则实现了消旋尼古丁的合成的经济性，其报道采用相对便宜的烟酸乙酯和N
‑
甲基吡咯烷酮作为起始原料的方法，两步合成消旋尼古丁，整体合成路线简单，整个路线设计高效且经济：
[0009][0010]但是由于S
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(
‑
)
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尼古丁在应用中表现出更好的活性，在消旋尼古丁实现简单经济的化学合成后，如何用高效的拆分方法制备S
‑
(
‑
)
‑
尼古丁成为当下非常经济选择。
[0011]综上所述，随着消旋尼古丁合成工艺的不断进步，其合成难度逐步降低，合成成本也下降明显，但是S
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(
‑
)
‑
尼古丁的拆分逐渐成为化学合成的瓶颈，因此，需要更加简单、高效的拆分方法，从而进一步的提高化学拆分效率，加大其合成经济性。

技术实现思路

[0012]本申请提供了一种新的盐晶型、制备方法及应用，所述盐为S
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(
‑
)
‑
尼古丁与(
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)
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二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸(CAS No.:2743
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38
‑
6)形成的盐，所述盐为亚稳态晶型(即，晶型A)。通过控制工艺参数，使得晶型A在成盐过程能更加容易形成且更快的析出，可以有效的提高尼古丁拆分应用中的选择性，整个过程简单易行，并且一次拆分析出固体化学纯度99.5％以上，手性ee％可以达到97％以上，回收率80％以上(以100％理论收率计算)很好的满足美国和欧洲药典质量标准。本申请的第一个目的是提供了一种S
‑
(
‑
)
‑
尼古丁与(
‑
)
‑
二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸盐的晶型(即，晶型A)。
[0013]具体地，在本申请实施方案中，所述晶型的X
‑
RPD图谱2θ包括：9.1
°±
0.1、9.3
°±
0.1、9.8
°±
0.1、9.9
°±
0.1、10.2
°±
0.1、11.4
°±
0.1、11.8
°±
0.1、14.8
°±
0.1、16.5
°±
0.1、17.1
°±
0.1、19.5
°±
0.1、19.6
°±
0.1、20.3
°±
0.1、20.6
°±
0.1的特征衍射峰。
[0014]在一种示例性的实施例中，所述晶型的X
‑
RPD图谱2θ包括：6.9
°±
0.1、9.1
°±
0.1、9.3
°±
0.1、9.8
°±
0.1、9.9
°±
0.1、10.2
°±
0.1、11.4
°±
0.1、11.8
°±
0.1、14.8
°±
0.1、15.7
°±
0.1、16.0
°±
0.1、16.5
°±
0.1、17.1
°±
0.1、18.0
°±
0.1、18.4
°±
0.1、19.5
°±
0.1、
19.6
°±
0.1、20.3
°±
0.1、20.6
°±
0.1、21.2
°±
0.1、21.8
°±
0.1的特征衍射峰。
[0015]在一种示例性的实施例中，所述晶型的X
‑
RPD图谱如图1所示。
[0016]在一种示例性的实施例中，所述晶型的X
‑
射线衍射数据如下：
[0017][0018][0019]在一种示例性的实施例中，其中，所述晶型的DSC谱图在124.06℃至148.82℃有熔化吸热峰，但紧接出现放热峰，放热结束后在223.63℃至261.46℃会有明显的热分解峰出现；所述晶型的DSC谱图如图2所示。
[0020]在一种示例性的实施例中，所述晶型的TGA谱图如图3所示，所述盐不是水合物或者溶剂化物，对应其熔点附近后发生失重。
[0021]在一种示例性的实施例中，在所述晶型的核磁氢谱图如图4所示，其中，S
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(
‑
)
‑
尼古丁与二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸的摩尔比为1：1。
[0022]本申请的第二个目的是提供了一种S
‑
(
‑
)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种S
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(
‑
)
‑
尼古丁(
‑
)
‑
二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸盐晶型，其中所述晶型的X
‑
RPD图谱2θ包括：9.1
°±
0.1、9.3
°±
0.1、9.8
°±
0.1、9.9
°±
0.1、10.2
°±
0.1、11.4
°±
0.1、11.8
°±
0.1、14.8
°±
0.1、16.5
°±
0.1、17.1
°±
0.1、19.5
°±
0.1、19.6
°±
0.1、20.3
°±
0.1、20.6
°±
0.1的特征衍射峰。2.根据权利要求1所述晶型，所述晶型的X
‑
RPD图谱2θ包括：6.9
°±
0.1、9.1
°±
0.1、9.3
°±
0.1、9.8
°±
0.1、9.9
°±
0.1、10.2
°±
0.1、11.4
°±
0.1、11.8
°±
0.1、14.8
°±
0.1、15.7
°±
0.1、16.0
°±
0.1、16.5
°±
0.1、17.1
°±
0.1、18.0
°±
0.1、18.4
°±
0.1、19.5
°±
0.1、19.6
°±
0.1、20.3
°±
0.1、20.6
°±
0.1、21.2
°±
0.1、21.8
°±
0.1的特征衍射峰。3.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型的DSC谱图在124.06℃至148.82℃有熔化吸热峰，但紧接出现放热峰，放热结束后在223.63℃至261.46℃有明显的热分解峰出现。4.根据权利要求3所述的晶型，其中，所述晶型的DSC谱图如图2所示。5.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型的TGA谱图如图3所示。6.根据权利要求5所述的晶型，其中，所述晶型不是水合物或者溶剂化物。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的晶型，其中，所述晶型中S
‑
(
‑
)
‑
尼古丁与二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸的摩尔比为1：1。8.一种制备权利要求1
‑
7中任一项所述的S
‑
(
‑
)
‑
尼古丁(
‑
)
‑
二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸盐晶型的方法，包括：将S
‑
(
‑
)
‑
尼古丁和(
‑
)
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二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸溶液混合，搅拌，过滤；将滤饼真空干燥，得到权利要求1
‑
7中任一项所述的S
‑
(
‑
)
‑
尼古丁(
‑
)
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二苯甲酰
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L
‑
酒石酸盐晶型。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述方法包括：1)将所述S
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(
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)
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尼古丁和(
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)
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二苯甲酰
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L
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酒石酸分别溶解于溶剂中，将配置好的(
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)
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二苯甲酰
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L
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酒石酸溶液加至配置好的S
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(
‑
)
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尼古丁溶液中，搅拌，过滤；2)将滤饼真空干燥，得到所述晶型。10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤1)中,所述S
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(
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)
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尼古丁和(
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)
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二苯甲酰
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L
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酒石酸的摩尔比为0.4
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1.6，优选地为1。11.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：林韶辉，胡永伟，
申请(专利权)人：北京世桥生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：