公开了用于治疗炎症的肽及其治疗用途和使用方法。肽包括转导序列，能通过与toll样受体的相互作用有效抑制细胞因子活性和TNF-α分泌。描述了说明所述化合物在治疗中耳炎中功效的实验。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2009年6月5日提交的美国临时专利申请61/184，438，2009年6月5日提交的美国临时专利申请61/184，455，2009年6月26日提交的美国临时专利申请61/220，738，2009年6月26日提交的美国临时专利申请61/220，745，和2009年10月30日提交的美国临时专利申请61/256，364的优先权，每项申请的全文通过引用纳入本文。有关联邦资助的研究的声明引起本专利技术的工作得到SBIR AI065000，"细菌引发的败血症新型治疗策略"和SBIR DC005882,"对中耳感染中炎症的新型治疗"的资助。美国政府可享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
Toll-样受体(TLR)识别名为病原相关分子模式(PAMP)的保守基序并作出应答。TLR以胞外富含亮氨酸的重复基序和胞内Toll/IL-Ι受体(TIR)结构域为特征。TLR受PAMP激发启动一系列胞内信号传导事件导致旨在控制并消除所述病原体的炎性免疫应答。病毒编码能有效抑制胞内TIR信号转导引起炎性免疫应答消减的免疫调节蛋白如A52R(由牛痘病毒(vaccina virus)产生)。慢性中耳炎(COM)对儿童和成人都有影响。COM中所见慢性炎症可影响内耳并引起感音神经性失聪。COM是重要的医学问题，目前尚无甾体以外的COM治疗剂。许多COM患者需要手术植入耳管。与急性中耳炎(AOM) —样，COM患者经历听力减退，起因是中耳内强烈炎性应答的发展，包括残液的存在。专利技术概沭在一些实施方式中，本专利技术考虑含肽的药物组合物，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368 中任一项所示序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物。在一些实施方式中，本专利技术考虑含肽的药物组合物，所述肽包含SEQ ID NO :1-186中任一项所示的序列。在一些实施方式中，本专利技术考虑包含SEQ ID NO 1-368中任一项所示序列的肽。在一些实施方式中，本专利技术考虑包含SEQ ID NO :1-369中任一项所示序列的肽的衍生物，其中所述衍生物包含至少一个D-氨基酸残基。在一些实施方式中，本专利技术考虑调节细胞活性的方法，所述方法包括给予有相关需要或要求的生物以有效量的含肽药物组合物，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本专利技术考虑治疗动物中炎症的方法，所述方法包括给予有相关需要或要求的动物以有效量的含肽药物组合物，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本专利技术考虑治疗鼻窦炎的方法，所述方法包括将气溶胶组合物给予对此有需要或要求的生物，所述气溶胶组合物包含治疗有效量的肽，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本专利技术考虑改善动物听力的方法，所述方法包括给予患有中耳或内耳炎症并听力减退的动物以治疗有效量的肽，所述肽包含 a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列，其中所述肽局部(topical)给药，其中所述听力改善至不优于普通水平的水平，和/或所述听力改善比不给予所述肽更快。在一些实施方式中，本专利技术考虑治疗中耳和/或内耳炎症的方法，所述方法包括向有相关需要或要求的动物的鼓膜给予治疗有效量的肽，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本专利技术考虑肽在制备调节细胞活性用药物中的用途，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本专利技术考虑肽在制备治疗动物炎症用药物中的用途，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-368中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本专利技术考虑肽在制备治疗鼻窦炎用药物中的用途，所述药物含气溶胶组合物，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。在一些实施方式中，本专利技术考虑肽在制备改善动物听力用药物中的用途，其中所述动物患有中耳和/或内耳炎症和听力减退，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列，其中所述药物是局部药物。在一些实施方式中，本专利技术考虑肽在制备治疗中耳和/或内耳炎症用药物中的用途，所述药物适于给予对其有需要或要求的动物的鼓膜，所述肽包含a) SEQ ID NO :187-369中任一项所示的序列；或b)含至少一个D-氨基酸残基的P13衍生物，其中所述肽可选还包含C-末端的转导序列。附图说明图I :显示由FITC标记的P13跨越鼓膜的试验。图1A.亮场显微镜检显示中耳流体中的细胞。图1B.荧光显微镜检显示与中耳流体中细胞结合的FITC标记P13。图2 P13减轻中耳炎症。用热灭活的肺炎链球菌(S. pneumonia)注射BALB/c小鼠(PBS组n = 6，Ρ13组η = 7)，24小时后由外用(滴 耳液)给予PU(Iyg)来处理，细菌导入72小时后检查组织学。图A :中耳内细胞数；图B :中耳内流体面积。注在Ρ13治疗组中高细胞数和高流体面积的动物是同一动物。图3 :外用给予Ρ13显著改善听力阈值。给予BALB/c小鼠热灭活的肺炎链球菌，24小时后由外用(滴耳液)给予P13 (Iyg)或PBS来处理小鼠。图A :在给予细菌后5天和13天由ABR定量分析在4、8、16和32kHz的听力阈值。通过从处理后ABR中减去背景ABR并将各频率加合计算出听力损耗。图B :全频率听力损耗> 20DB的动物数。动物数量在括号内。图4 :肽T52、S5和P13对TNF- α分泌的百分抑制。RAW264. 7以3χ105细胞/孔接种入48孔板中。24小时后，所述细胞与不同浓度的肽一起一式三份室温孵育15分钟，然后用lug/ml CpG-ODN刺激。然后，细胞在37°C孵育4小时，收集上清，通过ELISA测定TNF-α。通过与肽孵育的细胞和无肽处理的对照细胞间的TNF-α分泌比较计算百分抑制。通过引用纳入将本说明书中提到的所有发表物、专利和专利申请以其全文形式纳入本文作为参考，就好像将各篇单独的发表物、专利或专利申请具体地和单独地通过引用纳入本文一样。具体实施例方式天然和病原体引发的炎症的治疗与控制是重要的临床难题。靶向TLR/TIR信号级联本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·L·麦考伊，S·H·赫芬艾德，
申请(专利权)人：一三治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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