本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种硼替佐米合成中间体——（R）1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐的制备工艺。本发明专利技术所述的制备工艺，包括以下步骤：在醚类和/或苯类溶剂中，（R）-1-N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基丁基亚胺与联硼酸酯在氮杂环卡宾叔丁氧铜配合物(NHC)CuOt-Bu和质子供体共同催化下，在充满氩气或氮气的反应器中，于0-30℃亲核加成得到（R）-1-N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基丁胺-1-硼酸频那醇酯。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种硼替佐米合成中间体--（RH-氨 基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐的制备工艺。
技术介绍
： 硼替佐米（Bortezomib)，化学名称为丙基]氨基]硼酸，商品名万珂（Velcade)，化学结构式如下：【主权项】1. 一种硼替佐米关键中间体（I)的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤： 步骤（2)，在醚类和/或苯类溶剂中，（R)-I-N-(叔丁基亚磺酰基）-3-甲基丁基亚胺 (b3)与联硼酸酯（b4)在催化剂（NHC)CuOt-Bu和质子供体共同催化下，在充满氩气或氮气 的反应器中，于0-30°C亲核加成得到（R)-I-N-(叔丁基亚磺酰基）-3-甲基丁胺-1-硼酸 频那醇酯（b5);2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤： 步骤（1 )，在氯代烷类和/或醚类溶剂中，过量的异戊醛（bl)与（R)-叔丁基亚磺酰胺 (b2)在脱水剂存在下，于40-50°C缩合得到（R)-I-N-(叔丁基亚磺酰基)-3-甲基丁基亚胺 (hW .以及步骤（3)，在醇类和/或醚类溶剂中，（R)-I-N-(叔丁基亚磺酰基）-3-甲基丁 胺-1-硼酸频那醇酯（b5)于0-30°C经酸水解后，再经溶剂稀释、水洗、浓缩、结晶，得到高纯 度的（R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯的盐酸盐（I)。O3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述步骤（2)中： 醚类和/或苯类溶剂选自：四氢呋喃、二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯 中的一种或几种； 催化剂（NHC)CuOt-Bu中NHC选自：1，3_二环己基咪唑、1，3_双-(2,6_二异丙基苯 基）咪唑、1，3-二异丙基咪唑或1，3-二金刚烷基咪唑； 质子供体选自醇、有机酸、乙腈； b3与b4、（NHC)CuOt-Bu和质子供体的投料摩尔比为1 :(1~1.5) :(0.01~0· 1): (0· 3 ~10); 加成反应时间为2-10小时。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所述步骤（2)中： 催化剂（NHC) CuOt-Bu中NHC优选自：1，3-二环己基咪唑； 醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或醇与其他几种质子供体的混合； b3 与 b4、（NHC)CuOt-Bu 和醇的投料摩尔比为 1 :(1 ~L 2) :(0.03 ~0.06) :(0.5 ~ 5)； 加成反应时间为2-6小时； 催化剂（NHC)CuOt-Bu的制备方法如下：NHC.BF4与氯化亚铜、强碱反应，它们的摩尔比 为1 :1 : (2~8)，反应温度为0-40°C ; 其中NHC. BF4的制备方法如下：在有机溶剂中，加入摩尔比为2 :1 :1 :1的伯胺、多聚甲 醛、乙二醛、四氟硼酸，0-60°C-锅煮生成NHC. BF4粗品；再经二氯甲烷和/或乙酸乙酯重结 晶得到NHC. BF4。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，其中，所述步骤（2)中： 醇选自：甲醇； 催化剂（NHC)CuOt-Bu的制备方法中：强碱选自叔丁醇钾或叔丁醇钠； NHC.BF4的制备方法中：有机溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或甲苯中的一 种或几种，伯胺为R-NH2，其中，R取代基选自：环己基，2, 6-二异丙基苯基，金刚烷基，二异 丙基。6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中，步骤（1)中： 氯代烷类和/或醚类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几 种； 脱水剂为对甲基苯磺酸吡啶盐与无水硫酸镁的混合物、钛酸四乙酯、碳酸铯中的一 种； bl、b2与脱水剂的投料摩尔比为（1~L 5) :1:(0.0 l~5.1)。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，其中，步骤（1)中： 氯代烷类/或醚类溶剂优选为二氯甲烷，脱水剂优选为对甲基苯磺酸吡啶盐与无水硫 酸镁的混合物，对甲基苯磺酸吡啶盐与无水硫酸镁的比例为（〇. 01~〇. 1) :5。8. 根据权利要求6、7任一所述的方法，其特征在于，其中，步骤（1)中： 当脱水剂为对甲基苯磺酸吡啶盐与无水硫酸镁的混合物时，bl、b2与脱水剂的投料 摩尔比为（1~1.5) :1:(5. 01~5.1)，其中对甲基苯磺酸吡啶盐与无水硫酸镁的比例为 (0· 01 ~0· 1) :5 ; 当脱水剂为钛酸四乙酯时，bl、b2与脱水剂的投料摩尔比为（1~1.5) :1:(0. 9~ I. D ; 当脱水剂为碳酸铯时，bl、b2与脱水剂的投料摩尔比为（1~1. 5) :1 :(0. 01~0. 1)。9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述步骤（3)中： 醇类和/或醚类溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚 中的一种或几种； 水解反应所用的酸是含HCl的有机溶液； 稀释溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯，结晶溶剂是乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正 庚烷中的一种或几种。10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，其中，所述步骤（3)中： 水解反应所用的含HCl的有机溶液，选自HCl的乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或二氧六 环溶液。【专利摘要】本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种硼替佐米合成中间体——（R）1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐的制备工艺。本专利技术所述的制备工艺，包括以下步骤：在醚类和/或苯类溶剂中，（R）-1-N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基丁基亚胺与联硼酸酯在氮杂环卡宾叔丁氧铜配合物(NHC)CuOt-Bu和质子供体共同催化下，在充满氩气或氮气的反应器中，于0-30℃亲核加成得到（R）-1-N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基丁胺-1-硼酸频那醇酯。【IPC分类】C07K5-078, C07F5-04, C07K1-02【公开号】CN104860975【申请号】CN201410058782【专利技术人】吕家森, 周微, 李万亮, 王国成 【申请人】天士力控股集团有限公司【公开日】2015年8月26日【申请日】2014年2月21日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种硼替佐米关键中间体(I)的制备方法， 其特征在于，所述制备方法包括如下步骤： 步骤（2），在醚类和/或苯类溶剂中，（R）‑1‑N‑（叔丁基亚磺酰基）‑3‑甲基丁基亚胺(b3)与联硼酸酯（b4）在催化剂(NHC)CuOt‑Bu和质子供体共同催化下，在充满氩气或氮气的反应器中，于0‑30℃亲核加成得到（R）‑1‑N‑（叔丁基亚磺酰基）‑3‑甲基丁胺‑1‑硼酸频那醇酯（b5）；
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕家森，周微，李万亮，王国成，
申请(专利权)人：天士力控股集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
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