本发明专利技术提供了一种由西洛多辛的制备方法。本发明专利技术还提供了合成西洛多辛新的关键中间体3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基醇（酯或醚）的有机酸盐和3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基醇（酯或醚）及其盐的制备方法。本发明专利技术提供的生产方法优点在于：整个合成路线原料廉价易得，操作步骤简便，中间体及产品易于纯化，且收率较高率，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种合成治疗前列腺增生药物西洛多辛（silodosin）的制备方法。同时本专利技术还涉及用于合成西洛多辛的关键中间体3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基醇（酯或醚）的有机酸盐和3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基醇（酯或醚）及其盐，以及这两类中间体的制备方法。技术背景西洛多辛（silodosin）对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，用于治疗良性前列腺增生。作为生产西洛多辛的有效方法，在专利CN101993406中报道了如下路线：该路线主要的缺点有二：1、步骤c产率较低（33.4%），ee值不高（93.9%）。2、步骤d的产率较低，且其副产物化合物（8）在纯化过程中不易除去。作为另一生产西洛多辛的有效方法，在专利WO2012062229中报道了如下路线：该路线主要的缺点有二：1、反应路径较长。2、步骤a反应产率较低（44.8%），且需柱层析纯化。
技术实现思路
：为了克服现有技术中制备西洛多辛的工艺步骤较多而产率偏低等缺点，提出了本专利技术。本专利技术主要提供一种合成西洛多辛的路线。同时本专利技术还提供了两种用于合成西洛多辛新的中间体化合物及其盐，以及相应的制备方法。基于本专利技术的第一方面，其涉及两种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）。具体而言，本专利技术提供的所述中间体化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）包括：如结构式（Ⅰ）所示的化合物3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)-丙基醇（酯或醚）及其药学上可接受的盐，其中，R为氢，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷基硅基等。优选的，所述R为4-氟苯甲酰基。式（Ⅱ）结构式如下，有机酸其中，R为氢，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷基硅基等，优选为4-氟苯甲酰基。有机酸可选自L-二苯甲酰酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、R-樟脑磺酸、S-扁桃酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸等，优选为R-樟脑磺酸或L-酒石酸。基于本专利技术的第二方面，其提供了化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）及其盐的制备方法。该方法具体为：参照专利CN101993406的制备方法，化合物（Ⅶ）先与1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三甲基氯硅烷和双氧水反应生成化合物（Ⅷ），化合物（Ⅷ）再与R-(+)-α-苯乙胺经还原胺化反应生成化合物（Ⅲ）。接着，化合物（Ⅲ）与有机酸反应生成化合物（Ⅱ）。其中有机酸选自L-二苯甲酰酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、R-樟脑磺酸、S-扁桃酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸等，优选为R-樟脑磺酸或L-酒石酸；化合物（Ⅳ）：有机酸摩尔比为1：(0.8～2.0)，优选为1：（1.0～1.1）；反应溶剂为单一有机溶剂，其选自二氯甲烷，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，甲叔醚，异丙醚等，其中优选丙酮或丁酮；反应温度为0～80℃。然后，化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅳ）反应生成化合物（Ⅰ）。化合物（Ⅳ）上的X选自Cl，Br，I和OSO2Me等，其中优选Br，所述的相转移催化剂选自季铵盐或冠醚，如四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、18-冠-6，15-冠-5等，优选为四丁基溴化铵或18-冠-6。而此类相转移催化剂均为本领域常见相转移催化剂种类，对于同一类型的相转移催化剂，其结构和反应机理基本相同，本专利技术在实施例中已对上述类型中最为常用的相转移催化剂进行了列举，对于本领域技术人员来说，在本专利技术基础上，结合本领域公知常识，是可以预见其他相转移催化剂同样能够实现本专利技术技术方案，并达到相应的技术效果。该步骤所用碱为无机碱或有机碱，无机碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠等，其中优选碳酸钠，有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，吡啶等，其中优选二异丙基乙基胺；化合物（Ⅱ）：化合物（Ⅳ）：相转移催化剂：碱的摩尔比为1：（1.0～5.0）：（0.1～2.0）：（1.0～20.0），其中优选1:（1.5～2.5）：（0.8～1.5）：（3.0～5.0）；反应可在有机溶剂存在下进行，有机溶剂可选自乙腈，甲苯，二甲苯，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮等，其中优选N-甲基吡咯烷酮。同时本发明也可在无有机溶剂条件下反应。反应温度为25～150℃，其中优选100～130℃。基于本专利技术的第三方面，其还提供了以结构式（Ⅰ）所示的化合物为中间体制备西洛多辛的方法，其包括如下2个步骤：其中R基为氢，烷基取代的甲酰基，取代或未取代的苯甲酰基，吡喃基或烷基硅基等，优选为4-氟苯甲酰基。通过化合物（I）制备西洛多辛的方法为：1）式（Ⅰ）化合物在钯碳催化下氢化脱苄，并与马来酸成盐生成化合物（Ⅴ），2）化合物（V）经水解转化成西洛多辛。本专利技术具有如下优势：（1）本专利技术提供的中间体西洛多辛中间体化合物（II）3-(7-氰基-5-((R)-2-((R)-1-苯基乙胺基)丙基)-1-氢-吲哚基)丙基醇（酯或醚）的有机酸盐有着很高的De值，且其合成方法收率较高，简化了操作，降低了成本。（2）本专利技术提供的西洛多辛中间体化合物（I）3-(7-氰基-5-((R)-2-(((R)-1-苯乙基)(2-(2-(三氟乙氧基)苯氧基)乙基)氨基)丙基)1-氢-吲哚基)丙基醇（酯或醚）及其盐的合成方法收率较高，且避免了在原技术中较难分离生成的副产物，简化了操作，降低了成本，适合工业化生产。具体实施方式以下将结合实施例对本专利技术的实施方式做详细说明。本专利技术的实施方式包括但不局限于下述实施例，其不应当被视为对本专利技术保护范围的限制。实施例1：3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)-1-氢-吲哚基)丙基4-氟苯甲酸酯（化合物Ⅷ，R为4-氟苯甲酰基）的制备3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)-1-氢-吲哚基)丙基4-氟苯甲酸酯（化合物Ⅶ，R为4-氟苯甲酰基）150克（0.365摩尔）溶于750m毫升N,N-二甲基甲酰胺中，在0-5℃下，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯88.7克(0.583摩尔)，然后将三甲基氯硅烷118.8克本文档来自技高网...
【技术保护点】
如式（Ⅰ）所示的化合物及其药学上可接受的盐其中，R为氢，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷基硅基。
【技术特征摘要】
1.如式（Ⅰ）所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中，R为氢，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三
烷基硅基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为4-氟苯甲酰基。
3.一种用于合成权利要求1所述化合物（Ⅰ）的中间体化合物，其结构式如式（Ⅱ）所
示，
有机酸
其中R为氢，甲酰基，脂肪族酰基，取代或未取代的芳香族甲酰基，四氢吡喃基或三烷
基硅基，所述有机酸为L-二苯甲酰酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、R-樟脑磺酸、S-扁桃酸、
N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸，优选为R-樟脑磺酸或L-酒石酸。
4.一种制备如权利要求1所述的式（I）化合物及其盐的方法，其特征在于：
a）化合物（Ⅲ）与有机酸在有机溶剂中反应生成化合物（Ⅱ），
b）式（Ⅱ）与式（Ⅳ）在相转移催化剂及碱、在有机溶剂（或无溶剂）的存在下，生成
式（I）。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a）所述的有机酸为L-二苯甲酰酒石
\t酸、L-乳酸、L-苹果酸、R-樟脑磺酸、S-扁桃酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、L-酒石酸，
优选为R-樟脑磺酸或L-酒石酸。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a）所述的有机溶剂反应溶剂为单一
有机溶剂，其选自二氯甲烷，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异...
【专利技术属性】
技术研发人员：熊志刚，曹剑，陈六杉，黄鲁宁，张席妮，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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