一种甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种式(I)所示甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和反应助剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物发生反应，而得到式(I)化合物，其中，R1-R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或硝基。该方法催化剂、氧化剂、反应助剂和反应底物的选择与组合，从而实现了特定位点的甲酰化，且产率具有良好的产率，在药物中间体合成方法领域具有广泛的应用前景和潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种包含酰基的杂芳烃类化合物的合成方法，更具体地涉及一种甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体合成领域。
技术介绍
在有机化学合成领域，尤其是药物化学领域，甲基基杂芳烃类结构可应用于多种杂芳基衍生物的合成与设计之中，例如咪唑吡啶类结构作为一种具普遍存在在天然产物或合成药物中的结构单元而备受关注，其存在于唑吡坦、阿吡坦、奥普利农等药物结构中并显示了广泛的生物活性，由此可见，开发该类甲酰基化产物将对药物合成领域产生积极、深远的影响。迄今为止，广大的科研院所和高校、企业均对含有咪唑吡啶类结构的化合物进行了多方位的实验探究，并报道了多种有关该类化合物的修饰或制备工艺，例如：Zhan Haiying等(“Ruthenium-catalyzed direct C-3oxidative olefination of imidazo[1,2-a]pyridines”,RSC Adv.,2014,4,32013-32016)报道了一种[RuCl2(p-cymene)]2催化的吡啶类衍生物与丙烯酸酯类化合物的氧化烯烃化反应，成功制备得到C-3偶联产品。该方法具有高区域选择性和E型立体选择性，可应用于合成以咪唑[1,2-a]吡啶为核心结构的生物活性分子之中。Cao Hua等(“One-Pot Regiospecific Synthesis of Imidazo[1,2-a]pyridine <br>s:A Novel,Metal-Free,Three-Component Reaction for the Formation of C-N,C-O,and C-S Bonds”,Organic Letters,2014,16,146-149)公开了一种三组分反应构建取代的吡啶类衍生物的方法，该方法无需过渡金属而具有环境友好和成本低廉的优点，同时底物适应范围较宽，对实际的药物合成和设计大有裨益。Zhao Limin等(“Highly regioselective palladium-catalyzed direct cross-c oupling of imidazo[1,2-a]pyridines with arylboronic acids”,Catalysis Comm unications,2014,56,65-67)报道了一种钯催化的吡啶类衍生物与芳基硼酸的交叉偶联反应，其同样实现了C-3位的高度区域选择性。该方法提供了一种制备多取代吡啶类衍生物的新方法，对该类化合物的制备工艺研究具有时代意义。虽然已经存在多种吡啶类衍生物的合成工艺，但对于该类化合物的甲酰化修饰方法却少有报道。为了弥补上述缺陷，本专利技术人通过大量的实验探索而开发了一种新型的甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的制备方法，其能够实现目标产物的高收率制备，且具有反应迅速的特点，具有广泛的工业应用前景。
技术实现思路
针对上述存在的诸多缺陷，本专利技术人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法。具体而言，本专利技术提供了一种式(I)所示甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和反应助剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物发生反应，而得到式(I)化合物，其中，R1-R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或硝基。在本专利技术的所述方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述方法中，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。在本专利技术的所述方法中，所述催化剂为CuCl、CuBr、乙酸铜(Cu(OAc)2)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)或三氟乙酰丙酮铜中的任意一种；优选为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)或三氟乙酰丙酮铜，最优选为三氟乙酰丙酮铜。在本专利技术的所述方法中，所述氧化剂为K2S2O8、叔丁基过氧化氢(TBHP)、二氯二氰基苯醌(DDQ)、过氧化二叔丁基(DTBP)中的任意一种；其中，最优选为TBHP。在本专利技术的所述方法中，所述反应助剂为N-磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐和环辛四烯三羰基铁的混合物，其中N-磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐和环辛四烯三羰基铁的摩尔比为1:0.1-0.2。在本专利技术的所述方法中，所述有机溶剂为甲苯、氯苯、二甲苯、三氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮等中的任意一种或任意多种的混合物。其中，所述有机溶剂的用量并无特别的限定，只要能够使得反应顺利进行即可。在本专利技术的所述方法中，所述式(III)化合物例如可为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二异丙基甲酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺等，最优选为N-甲基-N-苯基甲酰胺。在本专利技术的所述方法中，式(II)化合物与式(III)的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。在本专利技术的所述方法中，式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.06，例如可为1:0.02、1:0.04或1:0.06。在本专利技术的所述方法中，式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-2.4，例如可为1:2.1、1:2.2、1:2.3或1:2.4。在本专利技术的所述方法中，式(II)化合物与反应助剂的摩尔比为1:0.05-0.08，即式(II)化合物的摩尔用量与N-磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐和环辛四烯三羰基铁两者的摩尔用量之和的比为1:0.05-0.08，例如可为1:0.05、1:0.06、1:0.07或1:0.08。在本专利技术的所述方法中，反应温度为70-80℃，非限定性地例如可为70℃、75℃或80℃。在本专利技术的所述方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。在本专利技术的所述方法中，反应结束后的后处理可采用常规方式进行，例如可为：反应完成后，自然冷却至室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，分离出有机相，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱分离(其中柱色谱分离所用洗脱液为乙酸乙酯与正丙醇的混合物，两者的体积比为10:1-2)，即得到式(I)化合物。如上所述，本专利技术提供了一种甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法，通过催化剂、氧化剂、反应助剂的特定选择和组合，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和反应助剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物发生反应，而得到式(I)化合物，其中，R1‑R4各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、苯基或硝基。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示甲酰基杂芳烃类药物中间体化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和反应助剂的存在下，
式(II)化合物和式(III)化合物发生反应，而得到式(I)化合物，
其中，R1-R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或硝
基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为CuCl、
CuBr、乙酸铜(Cu(OAc)2)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)
或三氟乙酰丙酮铜中的任意一种；优选为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)或三氟乙
酰丙酮铜，最优选为三氟乙酰丙酮铜。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为K
2S2O8、叔丁基过氧化氢(TBHP)、二氯二氰基苯醌(DDQ)、过氧化二叔丁基(D
TBP)中的任意一种；其中，最优选为TBHP。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反应助
剂为N-磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐和环辛四烯三羰基铁的混合物，其中N-
磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐和环辛四烯三羰基铁的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄伟萍，
申请(专利权)人：庄伟萍，
类型：发明
国别省市：山东;37