抗血小板药物AZD6482的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，其制备步骤包括：以丙醛和乙酰基乙酰胺等常见化工原料制备得到重要中间体3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)，该中间体经过氯化、取代、环合、手性胺化还原以及缩合、水解等步骤制得AZD6482(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种抗血小板药物AZD6482的制备方法。
技术介绍
AZD6482是由澳大利亚的Kinacia Pty Ltd公司发现(KN-193)，后经阿斯利康(Astrazeneca)制药公司开发的一种靶向小分子药物，主要作为磷酸肌醇3激酶(PI3K)的高选择性抑制剂。该分子目前已经完成了I期临床研究，其结果表明该分子高选择性靶向作用于PI3Kβ，可抑制血栓的形成，而不影响正常的止血。临床上可用于抗血小板及其相关病症的治疗。AZD6482的化学名为：2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸(I)，其结构式为：AZD6482的制备方法已有研究报道，PCT专利WO2004016607A1(Kinacia)和WO2009093972A1(Astrazeneca)分别报道了该类化合物及其合成方法。上述两篇文献的合成路线，虽然在吡啶环上的甲基、嘧啶环上的吗啉基以及邻氨基苯甲酸等官能团的引入时机和方式方法上有所差异，但总的合成设计及单元反应的选择是基本一致的。同时，我们注意到，专利WO2004016607A1并未研究目标化合物的手性形成方法，而专利WO2009093972A1则是通过手性高效液相色谱柱进行的柱分离，即通过制备液相得到的手性纯目标化合物。显然，这样的制备方法虽然能够得到合格的样品，但在成本、设备及能耗等条件因素的制约下，并不能顺利地实现其产业化。近来，文献“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 24(2014)3928-3935和3936-3943”报道了一系列与AZD6482结构类似的衍生物的合成方法。通过手性苯甘氨醇衍生物的手性诱导反应，实现了目标化合物中手性胺的制备。分析该制备过程，尽管手性氨基醇可以较好地诱导底物的空间结构，达到手性氨基的生成，但是在脱除诱导试剂苯甘氨醇时，由于底物分子同样存在苄基结构，所以无论采取催化氢化或硝酸铈铵(CAN)氧化方式，苯甘氨醇和底物的苄基结构均会发生脱苄反应，这种竞争副反应使该技术方案的实际应用受到了不同程度的限制。同时，贵金属催化剂的使用也限制了制备过程的工业化。由此看出，现有的制备方案一方面没有很好地解决目标化合物的手性氨基的制备，另一方面现有工艺受到原料、成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化。所以，如何运用现代手性合成技术，采用有效的手性催化剂，设计和开发出简易快捷、经济环保和便于工业化的新合成路线，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中的缺陷，通过新的易得的工业原料制得新型中间体，再通过常见的手性诱导胺化试剂R-叔丁基亚磺酰胺，获得目标化合物的手性中心。该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等优点。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下主要技术方案：一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，丙醛在甲醇钠、氢化钠或二异丙基胺基锂(LDA)作用下与甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异丙酯发生亲核取代反应，继而与乙酰基乙酰胺发生环合反应一制得3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)；所述3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)在氯化剂作用下发生氯化反应得到2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶(III)；所述2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶(III)与二[二(三甲基硅基)氮]锌和三(二亚苄基丙酮)二钯或甲酰胺和硫酸铜发生氨基取代反应制得2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)；所述2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)与4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉(V)在对甲苯磺酸的催化作用下发生环合反应二得到9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)；所述9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)在手性诱导胺化试剂R-叔丁基亚磺酰胺(VII)和四乙氧基钛的催化作用下发生胺化反应，再经还原反应得到9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VIII)；所述9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VIII)在催化剂、助催化剂和碱促进剂作用下与式IX化合物发生缩合反应制得式X化合物；其中：式IX化合物中的X为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，R为氢(H)、甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、异丙基(i-Pr)、烯丙基(allyl)、正丁基(n-Bu)或叔丁基(t-Bu)；其中：当R为氢时，式X化合物为AZD6482(I)；当R不为氢时，式X化合物2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸酯在碱促进剂作用下发生酯水解反应制得AZD6482(I)。其中：式V化合物4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉的结构式为：其中：式VII的手性诱导试剂R-叔丁基亚磺酰胺的结构式为：此外，本专利技术还提出如下附属技术方案：所述氯化反应的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，优选三氯氧磷；以及所述氯化反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二甲亚砜，优选二氯甲烷或二甲亚砜。所述二[二(三甲基硅基)氮]锌(Zn[N(SiMe3)2]2)和三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]催化的氨基取代反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈或四氢呋喃，优选四氢呋喃；以及所述该氨基取代反应的助催化剂为三苯基膦、三叔丁基磷、二苯基-2-吡啶基膦、三(邻甲苯基)膦或二(二苯基膦基)甲烷，优选三苯基膦或三叔丁基磷。所述甲酰胺和硫酸铜催化的氨基取代反应的溶剂为甲酰胺；以及所述该氨基取代反应的助催化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或碳酸铯，优选碳酸钾或碳酸铯。所述环合反应(二)原料2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)与4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉(V)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.3-1.6；以及所述环合反应二的溶剂为甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲苯、苯甲醚或二苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，其制备步骤包括：丙醛在甲醇钠、氢化钠或二异丙基胺基锂作用下与甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异丙酯发生亲核取代反应，再与乙酰基乙酰胺发生环合反应(一)制得3‑乙酰基‑5‑甲基‑2‑吡啶酮；所述3‑乙酰基‑5‑甲基‑2‑吡啶酮与氯化剂发生氯化反应得到2‑氯‑3‑乙酰基‑5‑甲基吡啶；所述2‑氯‑3‑乙酰基‑5‑甲基吡啶与二[二(三甲基硅基)氮]锌和三(二亚苄基丙酮)二钯或甲酰胺和硫酸铜发生氨基取代反应制得2‑氨基‑3‑乙酰基‑5‑甲基吡啶；所述2‑氨基‑3‑乙酰基‑5‑甲基吡啶与4，4’‑(1，3‑二氧代‑1，3‑丙烷二基)二吗啉在对甲苯磺酸的催化作用下发生环合反应(二)得到9‑乙酰基‑7‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑4H‑吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮；所述9‑乙酰基‑7‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑4H‑吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮在四乙氧基钛的催化作用下与R‑叔丁基亚磺酰胺发生胺化反应，再经还原反应得到9‑(1R‑氨基乙基)‑7‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑4H‑吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮；所述9‑(1R‑氨基乙基)‑7‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑4H‑吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮与式IX化合物在催化剂、助催化剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得式X化合物；其中：式IX化合物中的X为氟、氯、溴或碘，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基或叔丁基；其中：当R为氢时，式X化合物为AZD6482(I)；当R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基或叔丁基时，式X化合物在碱促进剂作用下发生酯水解反应制得AZD6482(I)。...

【技术特征摘要】
1.一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，
其制备步骤包括：丙醛在甲醇钠、氢化钠或二异丙基胺基锂作用下与甲酸甲酯、甲酸乙
酯或甲酸异丙酯发生亲核取代反应，再与乙酰基乙酰胺发生环合反应(一)制得3-乙酰基-5-甲
基-2-吡啶酮；所述3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮与氯化剂发生氯化反应得到2-氯-3-乙酰基-5-甲
基吡啶；所述2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶与二[二(三甲基硅基)氮]锌和三(二亚苄基丙酮)二钯或
甲酰胺和硫酸铜发生氨基取代反应制得2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶；所述2-氨基-3-乙酰基-5-
甲基吡啶与4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉在对甲苯磺酸的催化作用下发生环合反应
(二)得到9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述9-乙酰基-7-甲基
-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在四乙氧基钛的催化作用下与R-叔丁基亚磺酰胺发
生胺化反应，再经还原反应得到9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶
-4-酮；所述9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮与式IX化合物
在催化剂、助催化剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得式X化合物；
其中：式IX化合物中的X为氟、氯、溴或碘，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
烯丙基、正丁基或叔丁基；
其中：当R为氢时，式X化合物为AZD6482(I)；当R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、
烯丙基、正丁基或叔丁基时，式X化合物在碱促进剂作用下发生酯水解反应制得AZD6482(I)。
2.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述氯化反应的氯化剂为二氯亚砜、草酰
氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；以及所述氯化反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯
乙烷或二甲亚砜。
3.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述二[二(三甲基硅基)氮]锌和三(二亚苄
基丙酮)二钯的氨基取代反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈或四氢呋喃；以

\t及所述该氨基取代反应的助催化剂为三苯基膦、三叔丁基磷、二苯基-2-吡啶基膦、三(邻甲苯
基)膦或二(二苯基膦基)甲烷。
4.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述甲酰胺和硫酸铜的氨基取代反应的溶
剂为甲酰胺；以及所述该氨基取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州明锐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32