一种α-氨基磷酸酯化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种α-氨基磷酸酯化合物的制备方法，以低分子醇为反应溶剂，由N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和亚磷酸二烷基酯为原料，再加入铁催化剂，以空气为氧化剂进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到α-氨基磷酸酯化合物；本方法不仅反应条件温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保，而且反应转化率和收率高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。

【技术实现步骤摘要】
一种α-氨基磷酸酯化合物的制备方法
本专利技术属于磷酸酯化合物制备
，特别涉及一种α-氨基磷酸酯化合物的制备方法。
技术介绍
α-氨基磷酸酯化合物是一类重要的医药中间体，在有机合成及药物开发中有广泛的应用。在有机合成中，α-氨基磷酸酯化合物可作为反应中间体，水解制备α-氨基磷酸，也可作为反应中间体经Horner-Wadsworth-Emmons反应制备合成上有价值的烯胺化合物(JounalfuerPraktischeChemie1983,325,437；J.Org.Chem.1998,63,1221)。在医药开发中，由于α-氨基磷酸酯或α-氨基磷酸可作为α-氨基酸酯或α-氨基酸的模拟物，因此这类化合物通常会表现出优秀的酶抑制(Science1994,265,235；J.Med.Chem.1987,30,1603；J.Med.Chem.1989,32,1652；J.Org.Chem.1988,53,4069)、抗癌(J.Med.Chem.1991,34,1998)、抗HIV(Synlett2000,698)、抑制细菌生长(Science1989,246,917；Nature1978,272,56)、抑制真菌繁殖(Phosphorous,Sulfur,SiliconRelat.Elem.1994,90,259；Phosphorous,Sulfur,SiliconRelat.Elem.1991,57,57)和促进抗体产生(TetrahedronLett.1994,35,6853)等生理活性。以下是几个α-氨基磷酸酯化合物的具体应用实例：(一)α-氨基磷酸酯化合物与醛或酮经Horner-Wadsworth-Emmons反应制备烯胺(JounalfuerPraktischeChemie1983,325,437；J.Org.Chem.1998,63,1221)。(二)α-氨基磷酸酯化合物用作半抗原以诱导促进单克隆抗体产生(TetrahedronLett.1994,35,6853)。(三)α-氨基磷酸酯化合物应用于抗肿瘤药物长春花碱的修饰及活性筛选(J.Am.Chem.Soc.1991,34,1998)。综上所述，α-氨基磷酸酯化合物有着极为广阔的应用前景。α-氨基磷酸酯化合物的制备方法主要有：1)醛、胺和亚磷酸二烷基酯三组分Kabachnik—Fields反应(Dokl.Akad.NaukSSSR1952,83,689；J.Am.Chem.Soc.1952,74,1528；Russ.Chem.Rev.1998,67,857)；2)与制备方法(1)类似的Pudovik反应——亚磷酸二烷基酯与亚胺加成反应(Synthesis1979,81)，以上两法由于涉及到不稳定的亚胺中间体，存在产率受底物结构、反应温度和水气影响大的局限；3)叔胺α位与亚磷酸二烷基酯的脱氢偶联反应(Hel.Chim.Acta.2001,84,2958；Chem.Commun.2009,4124；Chem.Commun.2009,6023；Adv.Synth.Catal.2010,352,1667；Chem.Commun.2011,8679；Org.Lett.2011,13,3852；)，但文献方法存在催化剂价格昂贵、毒性较大，氧化剂较为昂贵且具有一定危险性等缺点。综上所述，α-氨基磷酸酯化合物制备方法虽然很多，但现有工艺及文献所提到的方法存在成本高、生产安全性不好、原子经济性和环保效益不高等缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述不足，提供一种成本低、工艺简便、生产安全可靠、绿色环保的α-氨基磷酸酯化合物的制备方法。本专利技术的技术方案是：一种α-氨基磷酸酯化合物的制备方法，以低分子醇为反应溶剂，由N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和亚磷酸二烷基酯为原料，再加入铁催化剂，以空气为氧化剂进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到α-氨基磷酸酯化合物。N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉中的苯基是指苯基或一元取代苯基，一元取代基为卤素或硝基或甲氧基，例如：1,2,3,4-四氢-2-苯基异喹啉、1,2,3,4-四氢-2-(3-硝基苯基)异喹啉、1,2,3,4-四氢-2-(4-氯苯基)异喹啉、1,2,3,4-四氢-2-(2-甲氧基苯基)异喹啉、1,2,3,4-四氢-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉等；亚磷酸二烷基酯中的烷基是指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如：亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二丙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二丁酯、亚磷酸二异丁酯、亚磷酸二叔丁酯、亚磷酸二仲丁酯。作为可选方式，N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与亚磷酸二烷基酯物质的量之比为1:1.2～5，铁催化剂与N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉物质的量之比为1～20:100，N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉物质的量与反应溶剂体积之比为1：1～20molL-1，该投料比和溶剂用量经济合算、节约成本。作为可选方式，铁催化剂为铁粉、FeO、FeS、FeCl2、FeC2O4、Fe2O3、FeCl3、FeBr3、Fe2(SO4)3、Fe(NO3)3、K3[Fe(C2O4)3]、Fe3O4、六水合硫酸亚铁铵、六水合三氯化铁、九水合硝酸铁中的至少一种。作为可选方式，空气氧化剂采用鼓入气泡式不断通入反应体系，增加空气与反应底物碰撞几率，提高反应速度和原料转化率。作为可选方式，反应终点由薄层色谱法检测反应液中原料N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉转化完全进行判定，薄层色谱硅胶为：硅胶GF254，薄层色谱展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯＝1～3∶1(体积比)，显色方式：碘显色或者紫外显色(254nm)，反应终点判断方法简便易行。作为可选方式，反应温度为25～100℃，反应温度可控，易于操作。作为可选方式，分离、提纯步骤为：反应达终点后，加入适量饱和NaHCO3水溶液处理反应溶液，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经重结晶或用硅胶柱层析分离得到α-氨基磷酸酯化合物。低分子醇(碳原子数在4以下的为低分子醇)便宜易得，作为反应溶剂，醇羟基有助于反应中间体亚胺阳离子的有序释放，进而有效避免副反应及提高产率；铁催化剂，低毒性，低成本，安全可靠，绿色环保；饱和NaHCO3水溶液中和铁催化剂水解后的酸，使反应体系保持为弱碱性，确保产物α-氨基磷酸酯化合物处于游离胺状态，而非质子化铵盐状态，保证萃取效率；饱和NaHCO3水溶液洗涤进一步保证萃取体系处于弱碱性环境，确保产物α-氨基磷酸酯化合物完全处于游离胺状态；饱和NaCl水溶液洗涤利于减少乙酸乙酯相中的水分含量，减少干燥剂使用量，确保干燥效果；无水硫酸钠廉价易得，为中性干燥剂，不会使反应物分解且干燥效率高。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：以廉价易得的低分子醇为反应溶剂，以具有重要研究价值的结构片段N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和易于获取的亚磷酸二烷基酯为原料，再加入便宜易得且低毒的铁催化剂，鼓入随处即可大量获取的空气作为氧化剂，25～100℃条件下充分搅拌反应就能完成，不仅反应条件温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α‑氨基磷酸酯化合物的制备方法，其特征在于：以低分子醇为反应溶剂，由N‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉和亚磷酸二烷基酯为原料，再加入铁催化剂，以空气为氧化剂进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到α‑氨基磷酸酯化合物。

【技术特征摘要】
1.一种α-氨基磷酸酯化合物的制备方法，其特征在于：以低分子醇为反应溶剂，由N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和亚磷酸二烷基酯为原料，再加入铁催化剂，以空气为氧化剂进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到α-氨基磷酸酯化合物；所述低分子醇为碳原子数在4以下的醇；所述N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉中的苯基是指苯基或一元取代苯基；所述亚磷酸二烷基酯中的烷基是指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基；所述催化剂为铁粉、FeO、FeS、FeCl2、FeC2O4、Fe2O3、FeCl3、FeBr3、Fe2(SO4)3、Fe(NO3)3、K3[Fe(C2O4)3]、Fe3O4、六水合硫酸亚铁铵、六水合三氯化铁、九水合硝酸铁中的至少一种；所述N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与亚磷酸二烷基酯物质的量之比为1：1.2～5；所述铁催化剂与N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉物质...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨义，李建章，蒋维东，刘应乐，蒋燕，邓智文，
申请(专利权)人：四川理工学院，
类型：发明
国别省市：四川;51