一种药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，包含下列步骤：(1)环化反应、将N-甲基甘氨酸、马来酸二甲酯在甲苯中加热回流制备化合物a；(2)化合物a与苄胺反应制备化合物b；(3)氩气保护下，化合物b被氢化铝锂还原生成化合物c；(4)化合物c经氢化脱保护制得3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷药物中间体。本发明专利技术提供的合成方法，利用成本低，容易获得的马来酸二甲酯和N-甲基甘氨酸为原料，经过四步反应，得到3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷。本方法原料易得，成本低，反应简单，易于控制，处理简单，收率高，并且易于放大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法。
技术介绍
近年来，3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷成为众多新药的重要的中间体，现有技术中的合成方法合成路线较长，收率较低，后处理烦琐困难，原料成本高，三废多，污染大。因此科研人员仍在不断寻求更为简易的合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是：一种药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，该方法包含下列步骤：步骤(1)：环化反应：将N-甲基甘氨酸、马来酸二甲酯在甲苯中加热回流制备化合物a；步骤(2)：化合物a与苄胺反应制备化合物b；步骤(3)：氩气保护下，化合物b被氢化铝锂还原生成化合物c；步骤(4)：经氢化脱保护制得3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷药物中间体；作为优选，步骤(1)反应时间是2～4h。作为优选，步骤(2)反应溶剂是无水乙醇。作为优选，步骤(3)反应溶剂是无水四氢呋喃。作为优选，步骤(4)中使用的催化剂是钯催化剂。本专利技术提供的药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，利用成本低，容易获得的马来酸二甲酯和N-甲基甘氨酸为原料，经过四步反应，得到3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷。本方法原料易得，成本低，反应简单，易于控制，处理简单，收率高，并且易于放大生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详述。一种结构式为I药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，该方法包含下列步骤：步骤(1)：环化反应：将N-甲基甘氨酸、马来酸二甲酯在甲苯中加热回流制备化合物a；具体如下：将5.2g(0.05mol，1.5eq)N-甲基甘氨酸、4.2g(0.034mol，1eq)马来酸二甲酯和3g(0.1mol，3eq)加到60ml的甲苯中，加热回流，搅拌2h，TLC检测，反应完全，旋干，在残夜中加入50mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(3*50mL)，硫酸镁干燥，旋干得化合物a(8.8g，80％)。步骤(2)：化合物a与苄胺反应制备化合物b；具体如下：将4.02g(20mmol，1eq)化合物a和2.15g(20mmol，1eq)苄胺加入到40mL无水乙醇中，加热回流过夜，TLC检测终点，旋干得4g化合物b，收率81％步骤(3)：氩气保护下，化合物b被氢化铝锂还原生成化合物c；具体如下：氩气保护下，在250mL三瓶中加入6.6g锂铝氢(0.18mol，3eq)和180mL无水THF，冰水浴下将14g化合物b(0.058mo1)溶解在70mL无水THF中，滴加到反应瓶中，滴加完毕后，自然升至室温，搅拌40min，然后回流5h，冷却至0度，依次滴加6.6g水、13.3g15％氢氧化钠水溶液和6.6g水，过滤，滤饼用乙醚洗涤3次，每次使用200mL乙醚，滤液用乙醚萃取3次，每次使用200mL乙醚，用硫酸镁干燥，过滤旋干，减压蒸馏得化合物c(7g，58％)步骤(4)：经氢化脱保护制得3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷药物中间体。具体如下：在100mL的单口瓶中将8g化合物c溶解在80mL甲醇中，0.8gPd/C(10％w/w)加入到反应液中，用氢气置换三次，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，过滤，浓缩，得得到3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷(4.2g，93％)，纯度GC＞98.0％。本专利技术提供的药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，利用成本低，容易获得的马来酸二甲酯和N-甲基甘氨酸为原料，经过四步反应，得到3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷。本方法原料易得，成本低，反应简单，易于控制，处理简单，收率高，并且易于放大生产。本专利技术为绿色化工提供了一条切实可行的医药中间体的合成方法。本领域的技术人员可以对专利技术进行各种改动和变型而不脱离本专利技术的精神和范围。这样，倘若本专利技术的这些修改和变型属于本专利技术权利要求及其等同技术的范围之内，则本专利技术也意图包括这些改动和变型在内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物中间体3‑甲基‑3，7‑二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，其特征在于，该方法包含下列步骤：步骤(1)：环化反应：将N‑甲基甘氨酸、马来酸二甲酯在甲苯中加热回流制备化合物a；步骤(2)：化合物a与苄胺反应制备化合物b；步骤(3)：氩气保护下，化合物b被氢化铝锂还原生成化合物c；步骤(4)：经氢化脱保护制得3‑甲基‑3，7‑二氮杂双环[3.3.0]辛烷药物中间体；

【技术特征摘要】
1.一种药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成方法，其
特征在于，该方法包含下列步骤：
步骤(1)：环化反应：将N-甲基甘氨酸、马来酸二甲酯在甲苯中加热回
流制备化合物a；
步骤(2)：化合物a与苄胺反应制备化合物b；
步骤(3)：氩气保护下，化合物b被氢化铝锂还原生成化合物c；
步骤(4)：经氢化脱保护制得3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷药物中
间体；
2.根据权利要求1所述的药物中间体3-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卓才，李苏杨，
申请(专利权)人：苏州乔纳森新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32