端锚聚合酶抑制剂吡咯并吡嗪酮制造技术

本申请提供了式(I)的化合物，其中R1和R2如本申请所述。所述化合物用作端锚聚合酶用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在先申请的交叉引用本申请要求2012年6月20日提交的美国专利申请61/661,913的优先权，将其内容全部引入本申请作为参考。
本专利技术涉及用作端锚聚合酶(tankyrase)抑制剂的吡咯并吡嗪酮(pyrrolopyrazones)，其用于癌症的缓解或治疗。
技术介绍
癌症是一种疾病，其特征在于对细胞生长丧失适当控制。美国癌症学会估计2010年在美国有超过150万新的癌症病例且每年大约570,000死亡病例据估计归因于癌症。世界卫生组织估计癌症是2010年全球死亡的首要原因，到2030年由癌症引起的死亡人数将增长至1200万/年。已经表明的是，为了导致癌性病变(cancerous lesions)的形成，需要由细胞发展6种能力。这些特征是生长信号中的自足性(self-sufficiency)、对抗生长信号不敏感、组织侵袭和转移、无限制的复制潜能、持续的血管生成和细胞凋亡的规避(evasion of apoptosis)。细胞从休眠(quiescent)状态过渡到活跃的增殖状态，需要生长信号。这些信号通常从跨膜受体传输，经过涉及多种细胞内激酶的信号转导级联，最终导致细胞内核水平的基因表达的改变。近年来，人们对信号转导抑制剂，特别是激酶抑制剂，以及它们用于治疗癌症的用途有着浓厚的兴趣。该类化合物的若干个实例已成功地在临床环境(clinical settings)中进行评价，现为可商购的并已上市用于治疗具体形式的癌症，例如甲磺酸伊马替尼(imatinib tosylate)(由Novartis上市销售，用于治疗费城染色体阳性慢性髓细胞样白血病)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(由GlaxoSmithKline上市销售，与其它化学治疗剂组合用于治疗HER2阳性乳腺癌)、马来酸舒尼替尼(sunitinib malate)(由Pfizer上市销售并批准用于治疗肾癌)和索拉非尼(sorafenib)(Nexavar，由Bayer上市销售，用于治疗肾癌)。除了生长因子相关的信号转导途径(其主要利用作为信号转导途径关键组分的磷酸基团的激酶催化转移)之外，多种其它信号转导途径还存在于细胞内并且它们的适当调节对于维持正确水平的细胞生长和复制是至关重要的。在癌症干细胞抑制的新兴领域，作为避免肿瘤复发和转移的潜在方式，Wnt、Notch和Hedgehog途径已得到极大的关注。Wnt途径在胚胎发育和成人的组织维持中利用紧调节下该途径中单个组分的活性是起作用的。在癌症和其它疾病细胞转导途径中不再展现适当水平的控制。就Wnt途径而言，信号转导受2种蛋白轴蛋白(axin)和β-链蛋白(catenin)的相对稳定性的控制。过多的β-链蛋白会导致增强的Wnt信号转导和相关核转录因子的活化，而过多的轴蛋白会引起细胞内β-链蛋白的降解和降低的信号转导。典型的(canonical)Wnt信号转导途径的失调与一系列人类癌症有关，所述癌症例如结肠癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、毛母质瘤、皮肤癌、前列腺癌、黑色素瘤和肾母细胞瘤(Wilms tumor)。在典型的Wnt信号转导途径中，信号转导是由Wnt配体与含卷曲蛋白(Frizzled)家族成员和低密度脂蛋白受体相关蛋白的受体复合物发生相互作用而启动的。这导致蓬乱蛋白-卷曲蛋白复合物(disheveled-frizzled complex)的形成以及轴蛋白从破坏复合物向细胞膜的重新定位。轴蛋白是破坏复合物的浓度限制性组分，并且该复合物由腺瘤性结肠息肉病蛋白、酪蛋白-激酶1α和糖原合成酶激酶3β形成，其负责控制β-链蛋白的细胞内水平。在功能性破坏复合物存在下，β-链蛋白由酪蛋白-激酶1α和糖原合成酶激酶3β在氨基末端丝氨酸和苏氨酸残基的保守集合上按顺序进行磷酸化。磷酸化促进β-链蛋白与β-转导蛋白重复相容蛋白结合，然后其介导泛素化和β-链蛋白的后续蛋白酶体降解。在缺乏足够高浓度的破坏复合物情况下，未磷酸化的β-链蛋白能够迁移至细胞核中，与T细胞因子蛋白发生相互作用，并经过共激活蛋白的募集将其转化成有效的转录活化剂。最近报道称，细胞内轴蛋白水平受聚(ADP-核酶)聚合酶家族成员端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2(也称作PARP5a和PARP5b)的影响(Nature Chemical Biology 2009,5,100and Nature 2009,461,614)。端锚聚合酶能够将聚-ADP核酶化(PAR酶化)轴蛋白，这为后续的泛素化和蛋白酶体降解标记了该蛋白。因此，期望的是，在端锚聚合酶催化活性抑制剂存在下，轴蛋白浓度会增加，导致更高浓度的破坏复合物、降低浓度的未磷酸化的细胞内β-链蛋白和降低的Wnt信号转导。还期望端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2的抑制剂具有对端锚聚合酶蛋白的其它生物学功能具有作用，所述其它生物学功能例如染色体末端保护(端粒)、胰岛素响应性和有机分裂期间的纺锤体装配(Biochimie 2009,5,100)。所针对的并能够纠正Wnt信号转导途径失调的治疗学涉及以下疾病：例如骨密度缺陷、冠心病、迟发型阿尔茨海默病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管生成(retinal angiogenesis)、四肢-无肢畸形(tetra-amelia)、穆勒管(Mullerian-duct)退化和男性化、SERKAL综合征、2型糖尿病、Fuhrmann综合征、骨骼发育不良、灶性皮肤发育不全和神经管缺陷。虽然上述介绍专注于Wnt信号转导在癌症中的关联，但是Wnt信号转导途径是最重要的且与宽范围的人类疾病潜在相关，而不必限于用于说明的上述实例。
技术实现思路
本专利技术的一个方面为式I化合物或其可药用盐，其中式I为R1选自C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6羟基烷基、R2为(i)芳基，(ii)杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，(iii)哌嗪基或(iv)哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基任选地被上述任选取代的芳基取代且所述杂芳基为吡啶基。本专利技术还涉及药物组合物，其包含一种或多种本专利技术化合物或可药用盐和可药用载体或赋形剂。本专利技术还涉及在哺乳动物优选在人类中治疗、缓解或预防癌症的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的本专利技术化合物或其可药用盐。具体实施方式本申请所用的短语“一个”或“一种”实体是指一种或多种所述实体；例如，一个化本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其可药用盐，其具有下式其中R1选自C1‑6烷基、卤素、氰基、C1‑6羟基烷基、R2为(i)芳基，(ii)杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或三个独立选自以下的基团取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基或卤素，(iii)哌嗪基或(iv)哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基任选地被上述任选取代的芳基取代且所述杂芳基为吡啶基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.20 US 61/661,9131.化合物或其可药用盐，其具有下式
其中
R1选自C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6羟基烷基、
R2为(i)芳基，(ii)杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或三个独立
选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或卤素，(iii)哌
嗪基或(iv)哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基任选地被上述任选取代的芳基取代
且所述杂芳基为吡啶基。
2.权利要求1的化合物，其中
R2为A为CH或N；
R3为任选取代的芳基；且
R4为三氟甲基或甲氧基。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其选自
6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮、
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈、
N-羟基-1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲
脒、
1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·赫尔曼，A·C·彼得森，J·万纳，L·伊，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH