取代的吡唑并[1,5-a]吡啶、其制备及作为药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及新的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶，其对西格玛受体、特别是西格玛-1受体具有较大的亲和力，以及涉及其制备方法，涉及包含它们的组合物，以及其作为药物的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的吡唑并[1,5-a]吡啶、其制备及作为药物的应用
本专利技术涉及新型取代的吡唑并[1,5-a]吡啶，其对σ受体、特别是σ-1受体亲和力大，也涉及其制备方法，还涉及包括它们的组合物，以及其作为药物的应用。
技术介绍
近年来，通过更好地理解蛋白质和与目标疾病相关的其它生物分子结构，新型治疗剂的探索得到辅助。这些蛋白质中的一个重要类别是西格玛(sigma)(σ)受体，可与阿片类药物(阿片样物质，opioids)的烦躁不安、引起幻觉和强心剂的效果相关的中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体。从生物学的研究和西格玛受体的功能看，已经有证据表明西格玛受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征有关的运动障碍，且可用于治疗帕金森氏病(Walker,J.M.等人,PharmacologicalReviews,1990,42,355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示了在治疗精神病的效果(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。西格玛结合位点对某些阿片苯并吗啡烷(benzomorphan)的右旋异构体，如(+)SKF10047、(+)环唑辛、和(+)喷他佐辛有优先亲和力，且对于发作性睡眠病、如氟哌啶醇也有优先亲和力。本申请中使用的“西格玛受体”是已知的并使用下面的引用文献定义：结合位点表示与阿片、NMDA、多巴胺能和其他已知的神经递质或激素受体家族不同的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等人，PureAppl.Chem.73,1499-1509(2001))。西格玛受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体区分。SKF10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和力，并且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔的亲和力。氟哌啶醇对这两种亚型具有相似的亲和力。西格玛-1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如，中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏、胃肠道)，以及在胚胎发育早期阶段中表达的非阿片型受体，并且明显参与了大量生理功能。其对各种药物的高亲和力已被描述，如对SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等，已知具有止痛、抗焦虑、抗抑郁、抗失忆、抗紧张(抗精神病，antipsychotic)和神经保护活性的配体。鉴于其在有关镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神分裂、精神紧张、神经保护和精神病过程中可能的生理作用，西格玛-1受体在药理学上具有重要意义，[Kaiser等人(1991)Neurotransmissions7(1):1-5]，[Walker,J.M.等人,PharmacologicalReviews,1990,42,355]以及[BowenW.D.(2000)PharmaceuticaActaHelvetiae74:211-218]。西格玛-2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如，神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝脏、肾脏)中表达。西格玛-2受体可以是在调节细胞增殖或细胞发育中可发挥重要作用新的细胞凋亡途径中的成分。该途径似乎由结合到细胞内膜并位于储存钙的细胞器(如内质网和线粒体)中的西格玛-2受体组成，其具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导中的信号路径。西格玛-2受体激动剂诱导细胞形态变化、几种类型细胞系中细胞凋亡、以及调节P-糖蛋白mRNA的表达，以使它们潜在地作为用于癌症治疗的抗肿瘤剂。事实上，已经观察到西格玛-2受体激动剂诱导乳腺肿瘤细胞系中细胞凋亡，该乳腺肿瘤细胞系耐受破坏DNA的普通抗肿瘤剂。此外，在西格玛-2受体激动剂没有细胞毒性的浓度下，西格玛-2受体激动剂增加这些抗肿瘤剂的细胞毒性效果。因此，在诱导细胞凋亡的剂量或在与其他抗肿瘤剂结合以恢复耐药性的亚毒性剂量，西格玛-2受体激动剂可用作抗肿瘤剂，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂，并显著降低其有害作用。西格玛-2受体拮抗剂能够防止典型的神经安定剂引起的不可逆马达(motor)副作用。事实上，已经发现，西格玛-2受体拮抗剂作为用于改善延迟性运动障碍的弱化效果的药剂可以是有用的，该延迟性运动障碍出现在以典型的抗精神病药、如氟哌啶醇长期治疗精神病的患者中。西格玛-2受体也似乎在某些退化性病症方面有用，其中阻断这些受体可以是有用的。内源性西格玛配体是未知的，虽然孕酮被认为是其中之一。可能的西格玛位点介导的药物效果包括谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R.等人，TrendsPharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。大多数研究暗示西格玛结合位点(受体)是信号转导级联的质膜组件。已经将已报道为选择性西格玛配体的药物评价为抗精神病药(Hanner，M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci，1996，93：8072-8077)。在CNS、免疫和内分泌系统中存在西格玛受体表明西格玛受体作为这三个系统间联系的可能性。考虑到西格玛受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，曾致力于寻找选择性的配体。已经报导了不同西格玛受体的配体。例如，在国际专利申请WO2007/098961描述了对西格玛受体具有药理活性的4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩的衍生物。EP1847542中也公开了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及对西格玛受体具有药理活性的吡唑衍生物(EP1634873)。WO2009/071657还报道了对西格玛受体具有良好活性的三环三唑化合物。虽然，现有技术例如在WO2008/113559中公开了某些吡唑并[1,5-a]吡啶，但本专利技术公开了一种新型的吡唑并[1,5-a]吡啶。此外，现有技术没有表明吡唑并[1,5-a]吡啶对西格玛受体可以是活性的。不过，仍然需要发现对西格玛受体具有药理活性的化合物，其既具有有效性和选择性，也具有良好的“成药性(drugability)”性质，即，与给药、分布、代谢和排泄相关的良好药物性质。
技术实现思路
本专利技术公开了对西格玛受体具有较大亲和力的新型化合物，其可用于治疗西格玛相关的病症或疾病。特别地，本专利技术的目的是具有通式(I)的新型取代的吡唑并[1,5-a]吡啶：本专利技术的另一个目的是制备具有通式(I)的化合物的不同方法。本专利技术的另一个目的涉及通式(I)的这类化合物用于治疗或预防西格玛受体介导的疾病或病症、尤其是西格玛-1介导的疾病或病症的应用。在由本专利技术化合物对其有效的西格玛受体介导疾病或病症的组内，可包括腹泻，脂蛋白紊乱(lipoproteindisorder)，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘性疾病，对药物和化学物质包括可卡因、苯丙胺、酒精和尼古丁上瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。本专利技术的化合物对于疼痛尤其是神经性疼痛、炎症性疼痛或包括异常疼痛和/或痛觉过敏(hyperalgesia)的其它疼痛病症的治疗和预防是非常良好的，且特别有效。本专利技术的目的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的化合物或其药用盐、异构体、前药或溶剂化物：其中：R1和R2独立地表示氢；支链或无支链的、饱和或不饱和的、可选至少单取代的脂族基团C1‑10；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代的或未取代的C3‑9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的杂原子作为环成员；环烷基烷基C1‑10；芳烷基C1‑10；或杂芳基烷基C1‑10；或R1和R2与桥接氮一起形成C3‑9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，且可选地被取代；或R1和R2与桥接氮一起形成C3‑9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，所述C3‑9环烷基可以与另一个C3‑9环烷基缩合形成环系统，所述另一个C3‑9环烷基可选地含有至少一个选自N、O或S的杂原子作为环成员；或者所述C3‑9环烷基可以与芳基缩合形成环系统；或者所述C3‑9环烷基可以螺旋稠合至芳基或杂芳基；R3表示氢或卤素；n是0、1或2；m是1、2、3或4；以及‑‑‑‑‑表示可选的双键，条件是当R1和R2与桥接氮一起形成哌嗪基且所述哌嗪基的N被氯苯基、二氯苯基或甲氧基苯基取代时，R3是氢，且n是0，m不是4；以及条件是当R1和R2与桥接氮一起形成哌啶时，R3是氢，且n是0，m不是3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.21 EP 12382058.11.一种通式(I)的化合物或其药用盐、异构体：其中：R1和R2独立地表示氢；支链或无支链的、饱和或不饱和的脂族基团C1-10；或选自以下的基团：其中p是1或2，或R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，且可选地被以下基团取代：C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NHR'、-NR'R”，对于每个取代基，R'和可选的R”独立地代表直链或支链C1-6烷基，或者被选自以下的基团取代：其中R'是C1-6烷基；或R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，所述C3-9环烷基缩合或螺旋稠合到其它环或环系统从而形成下列结构中的一种：R3表示氢或卤素；n是0、1或2；m是1、2、3或4；以及-----表示可选的双键，条件是当R1和R2与桥接氮一起形成哌啶时，R3是氢，且n是0，m不是3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地表示氢、甲基、乙基、丙基或选自以下的基团：其中p是1或2。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与桥接氮一起形成C3-9环烷基，可选地含有至少一个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员，并且可选地被甲基、乙基、异丙基、叔丁基或选自以下的基团取代：其中R’优选是C1-6烷基。4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R1和R2与桥接氮一起表示下列结构中的一种：5.根据权利要求1所述的化合物，选自：2-((4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；2-((2-(氮杂-1-基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；N-(环丙基甲基)-N-丙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；N-金刚烷基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；1'-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸盐；2-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；2-((4-(氮杂-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；2-((4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；1-(4-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮；1-苄基-N-甲基-N-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)哌啶-4-胺富马酸氢盐；4-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉；2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；N,N-二乙基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；4-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)吗啉草酸盐；2-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；N,N-二乙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺草酸盐；2-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；N-苄基-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺草酸盐；N-苄基-N-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；2-(4-(4-(萘-2-基)哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶；1'-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]草酸盐；2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶2-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐；N-甲基-N-苯乙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺盐酸盐；N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)丁烷-1-胺二盐酸盐；2-(4-(1,4'-联哌啶-1'-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶富马酸氢盐；2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉富马酸盐；N-(环丙基甲基)-N-丙基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺马来酸盐；2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；N-金刚烷基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)-丁烷-1-胺马来酸盐；2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；2-(2-(4-叔-丁基哌啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；N-甲基-N-苯乙基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺马来酸盐；1-苄基-N-甲基-N-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-4-胺马来酸氢盐；2-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)十氢异喹啉马来酸盐；N-(环丙基甲基)-N-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)丙烷-1-胺马来酸盐；2-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉马来酸盐；2-(2-(1,4'-联哌啶-1'-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；2-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；2-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸氢盐；1'-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)-3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]马来酸氢盐；2-(4-(氮杂-1-基)丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；N-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)环己胺马来酸盐；(4aR,8aS)-2-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)十氢异喹啉马来酸盐；2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；2-(2-(氮杂-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；N,N-二乙基-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；4-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁基)吗啉草酸盐；4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙基)吗啉草酸盐；2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；2-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；2-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶草酸盐；2-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；N,N-二乙基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)丁烷-1-胺草酸盐；N-苄基-N-甲基-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氧基)乙胺草酸盐；2-(4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)丁氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；2-(2-(4-叔-丁基哌啶-1-基)乙氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶马来酸盐；...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔斯·路易斯·迪亚兹费尔南德斯，玛·罗萨·库韦雷斯阿尔蒂森特，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES