一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类如下通式(I)表示的五元杂环并吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备预防和/或治疗蛋白酪氨酸激酶紊乱相关疾病和肿瘤的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一类具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性特别是c-Met活性的五元杂环并吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为c-Met抑制剂，在制备预防和/或治疗蛋白酪氨酸激酶紊乱相关疾病和肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
据卫生部公布的2007-2012我国城乡居民主要死亡原因的数据显示，恶性肿瘤、脑血管病和心脏病为城市居民前三位的死因，农村居民前三位死因则分别为恶性肿瘤、脑血管病和呼吸系统疾病，其中恶性肿瘤的死亡率处于不断上升阶段。由此可见，恶性肿瘤已成为我国居民的首要死亡原因，并且呈加速发展趋势。蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinases,PTKs）与肿瘤的发生和发展密切相关。蛋白酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞分化、增殖、迁移、抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的形成和转移[TopMedChem,2007(1):83-132]。因此，蛋白酪氨酸激酶抑制剂已成为发展最迅速的一类抗肿瘤药物，至2012年底已有拉帕替尼（lapatinib）、舒尼替尼（sunitimib）、克唑替尼（crizotinib）等数个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂先后上市。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类药物选择性好、疗效高、毒副作用小，已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。但是这些上市药物都存在一些缺点，如早期上市的药物抗肿瘤活性需要进一步提高，伊马替尼使用后出现耐药性问题；苹果酸舒尼替尼存在一些难以克服的副作用，如：左心室功能紊乱、血压升高、手足综合征等[Clin.CancerRes.2003,9(1),327-337]；拉帕替尼水溶性较差，口服生物利用度较低。因此，本领域迫切需要开发出结构新颖、活性强、毒副作用小的新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂。c-Met作为一种受体型蛋白酪氨酸激酶，在正常细胞与肿瘤细胞中均有表达。正常的HGF/c-Met信号转导在胚胎发育、组织损伤修复中起重要作用，而异常的HGF/c-Met信号转导与肿瘤发生，尤其是侵袭和转移密切相关(GaoGF,VandeWoudeGF.HGF/SR-Metsignalingintumorprogression.CellRes,2005,15(1):49-51)。c-Met的过表达可见于人肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜间质瘤等，尤其是在发生转移的肿瘤中。它的作用可能包括影响肿瘤细胞间的黏附、促进细胞外基质降解、诱导血管发生以及促进细胞增殖等。这些都说明c-Met是一个重要的肿瘤治疗靶点。目前，阻断HGF/c-Met的信号转导是抗肿瘤治疗的重要策略之一。由于c-Met抑制剂类，尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研究，尚未进入市场，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。尽管目前针对这一信号通路发展的抑制剂较多，但结构还十分有限。本专利针对文献报道的一些小分子抑制剂结构设计了一类新型的五元杂环并吡啶类化合物，发现它们具有较好的c-Met抑制活性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类五元杂环并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有如下述通式I所示的结构，其为一类蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别对c-Met具有较好的抑制作用。本专利技术的另一个目的是提供下述通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别c-Met抑制剂的药物中的应用。本专利技术的再一个目的是提供通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的蛋白酪氨酸激酶紊乱相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。本专利技术的又一目的是提供包含通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物，所述药物组合物可进一步包含药学上可接受的辅料。本专利技术的又一目的是提供上述药物组合物在用于预防或治疗与生物体内的蛋白酪氨酸激酶紊乱相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。本专利技术的另一个目的是提供一种治疗与生物体内的蛋白酪氨酸激酶紊乱相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的包含通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。本专利技术所述的五元杂环并吡啶类化合物的结构如下述通式I所示：其中，R1为取代或未取代的C6-C20芳基；取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；或者取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的4～10元杂环基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；未取代或被卤素或吗啉基取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷羰基；C1-C6烷氧羰基；-NRaRb；-C(O)(NRaRb)；未取代或被1～4个R3取代的苯基；或者未取代或被1～4个R4取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的4～7元杂芳基；R2为取代或未取代的C6-C20芳基；取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；或者取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的4～10元杂环基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；C1-C4亚烷基二氧基；未取代或被卤素或-NRcRd取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6磺酰胺基；-NRaRb；-C(O)R’；吗啉基；或者未取代或被R’’取代的哌啶基；其中，R3为卤素；硝基；氰基；C1-C4亚烷基二氧基；未取代或被卤素或吗啉基取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；-NRaRb；-C(O)R’；或者吗啉基；R4为卤素；硝基；氰基；未取代或被卤素取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；-NRaRb；-C(O)R’；或者未取代或被C1-C6烷氧羰基取代的哌啶基；R’为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；-NRaRb；或者未取代或被卤素或C1-C6烷基取代的4～7元杂环基；R’’为C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C1-C6烷羰基；C1-C6烷氧羰基；C3-C6环烷基羰基；或者未取代或被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代C1-C6烷基中的取代基取代的苯甲酰基；Ra和Rb各自独立地为氢或者C1-C6烷基；Rc和Rd各自独立地为氢或者C1-C6烷基；或者，Rc和Rd与连接的N原子一起形成3-7元的杂环基；X、Y和Z各自独立地为N或C，并且X、Y和Z中的至少一个为N；表示单键或双键，并且X、Y和Z满足价键理论。优选地，在通式I化合物中，R1为取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如下通式(I)表示的五元杂环并吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，X、Y和Z各自独立地为N或C，并且X、Y和Z中的至少一个为N；表示单键或双键；R1为取代或未取代的C6‑C20芳基；取代或未取代的含有1‑5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；或者取代或未取代的含有1‑5个选自N、O和S中的杂原子的4～10元杂环基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；未取代或被卤素或吗啉基取代的C1‑C6烷基；C1‑C6烷氧基；C1‑C6烷羰基；C1‑C6烷氧羰基；‑NRaRb；‑C(O)(NRaRb)；未取代或被1～4个R3取代的苯基；或者未取代或被1～4个R4取代的含有1‑5个选自N、O和S中的杂原子的4～7元杂芳基；R2为取代或未取代的C6‑C20芳基；取代或未取代的含有1‑5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；或者取代或未取代的含有1‑5个选自N、O和S中的杂原子的4～10元杂环基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；C1‑C4亚烷基二氧基；未取代或被卤素或‑NRcRd取代的C1‑C6烷基；C1‑C6烷氧基；C1‑C6磺酰胺基；‑NRaRb；‑C(O)R’；吗啉基；或者未取代或被R’’取代的哌啶基；其中，R3为卤素；硝基；氰基；C1‑C4亚烷基二氧基；未取代或被卤素或吗啉基取代的C1‑C6烷基；C1‑C6烷氧基；‑NRaRb；‑C(O)R’；或者吗啉基；R4为卤素；硝基；氰基；未取代或被卤素取代的C1‑C6烷基；C1‑C6烷氧基；‑NRaRb；‑C(O)R’；或者未取代或被C1‑C6烷氧羰基取代的哌啶基；R’为C1‑C6烷基；C1‑C6烷氧基；‑NRaRb；或者未取代或被卤素或C1‑C6烷基取代的4～7元杂环基；R’’为C1‑C6烷基；C3‑C6环烷基；C1‑C6烷羰基；C1‑C6烷氧羰基；C3‑C6环烷基羰基；或者未取代或被选自卤素、C1‑C6烷基、卤素取代C1‑C6烷基中的取代基取代的苯甲酰基；Ra和Rb各自独立地为氢或者C1‑C6烷基；Rc和Rd各自独立地为氢或者C1‑C6烷基；或者，Rc和Rd与连接的N原子一起形成3‑7元的杂环基。...

【技术特征摘要】
1.如下通式(II)表示的五元杂环并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为取代或未取代的C6-C20芳基；取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；或者取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的4～10元杂环基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；未取代或被卤素或吗啉基取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷羰基；C1-C6烷氧羰基；-NRaRb；-C(O)(NRaRb)；未取代或被1～4个R3取代的苯基；或者未取代或被1～4个R4取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的4～7元杂芳基；R2为取代或未取代的C6-C20芳基；取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；或者取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的4～10元杂环基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；C1-C4亚烷基二氧基；未取代或被卤素或-NRcRd取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6磺酰胺基；-NRaRb；-C(O)R’；吗啉基；或者未取代或被R”取代的哌啶基；其中，R3为卤素；硝基；氰基；C1-C4亚烷基二氧基；未取代或被卤素或吗啉基取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；-NRaRb；-C(O)R’；或者吗啉基；R4为卤素；硝基；氰基；未取代或被卤素取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；-NRaRb；-C(O)R’；或者未取代或被C1-C6烷氧羰基取代的哌啶基；R’为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；-NRaRb；或者未取代或被卤素或C1-C6烷基取代的4～7元杂环基；R”为C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C1-C6烷羰基；C1-C6烷氧羰基；C3-C6环烷基羰基；或者未取代或被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代C1-C6烷基中的取代基取代的苯甲酰基；Ra和Rb各自独立地为氢或者C1-C6烷基；Rc和Rd各自独立地为氢或者C1-C6烷基；或者，Rc和Rd与连接的N原子一起形成3-7元的杂环基。2.根据权利要求1所述的五元杂环并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；或者取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂环基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；未取代或被卤素或吗啉基取代的C1-C5烷基；C1-C5烷氧基；C1-C5烷羰基；C1-C5烷氧羰基；-NRaRb；-C(O)(NRaRb)；未取代或被1～3个R3取代的苯基；或者未取代或被1～3个R4取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5～7元杂芳基；R2为取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；或者取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂环基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；C1-C4亚烷基二氧基；未取代或被卤素、-NRcRd取代的C1-C5烷基；C1-C5烷氧基；C1-C5磺酰胺基；-NRaRb；-C(O)R’；吗啉基；或者未取代或被R”取代的哌啶基；R3为卤素；硝基；氰基；C1-C4亚烷基二氧基；未取代或被卤素或吗啉基取代的C1-C5烷基；C1-C5烷氧基；-NRaRb；-C(O)R’；或者吗啉基；R4为卤素；硝基；氰基；未取代或被卤素取代的C1-C5烷基；C1-C5烷氧基；-NRaRb；-C(O)R’；或者未取代或被C1-C5烷氧羰基取代的哌啶基；R’为C1-C5烷基；C1-C5烷氧基；-NRaRb；或者未取代或被卤素或C1-C5烷基取代的5～6元杂环基；R”为C1-C5烷基；C3-C6环烷基；C1-C5烷羰基；C1-C5烷氧羰基；C3-C6环烷基羰基；或者未取代或被选自卤素、C1-C5烷基、卤素取代C1-C5烷基中的取代基取代的苯甲酰基；Ra和Rb各自独立地为氢或者C1-C5烷基；Rc和Rd各自独立地为氢或者C1-C5烷基；或者，Rc和Rd与连接的N原子一起形成3-7元的杂环基。3.根据权利要求2所述的五元杂环并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为取代或未取代的C6-C10芳基；或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；未取代或被卤素或吗啉基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷羰基；C1-C4烷氧羰基；-NRaRb；-C(O)(NRaRb)；未取代或被1～3个R3取代的苯基；或者未取代或被1～3个R4取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5～7元杂芳基；R2为取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基；或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂环基；其中，所述取代的取代基为卤素；硝基；氰基；C1-C2亚烷基二氧基；未取代或被卤素或-NRcRd取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4磺酰胺基；-NRaRb；-C(O)R’；吗啉基；或者未取代或被R”取代的哌啶基；其中，R3为卤素；硝基；氰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈竞康，马宇驰，耿美玉，熊兵，艾菁，陈丹琦，孟韬，马兰萍，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31