具有抗疼痛活性的取代的吗啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有针对西格玛(σ)受体的药理学活性的取代的吗啉衍生物，涉及这种化合物的制备方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗中的用途，特别是用于治疗疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗疼痛活性的取代的吗啉衍生物
本专利技术涉及对西格玛(sigma)受体(尤其是西格玛-1(σ1)受体)具有亲和力的新的取代的吗啉衍生物，以及用于制备其的方法，涉及包含它们的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。
技术介绍
近年来，通过对与靶标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构的更好的理解已经大大地有助于寻找新的治疗剂。这些蛋白质的一个重要类别是西格玛(σ)受体，即中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与类鸦片物质的焦虑、致幻和心脏兴奋作用相关。通过对σ受体的生物学和功能的研究，已经证明σ受体配位基可用于治疗精神病和运动障碍，例如紧张不全和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈症(Huntington'schorea)或妥瑞氏症相关的运动障碍(Tourette'ssyndrome)，以及帕金森氏病(Parkinson'sdisease)(Walker，JMetal.，药理学评论(PharmacologicalReviews)，1990,42,355)。已经报导，已知的σ受体配位基林卡唑(rimcazole)在临床上显示了在精神病治疗中的作用(Snyder，S.H.Largent，B.L.，神经精神病学杂志(J.Neuropsychiatry)1989,1,7)。σ结合位点对某些鸦片类苯基吗啡类药物例如(+)SKF-10047、(+)环佐辛和(+)-镇痛新的右旋异构物具有优先亲和力，并且对于一些发作性睡眠剂例如氟哌醇也具有优先亲和力。如本申请中使用的“σ受体”是众所周知的，并且使用以下引证：这个结合位点代表不同于类鸦片物质、NMDA、多巴胺能和其他已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalleetal.纯粹与应用化学(PureAppl.Chem.)73,1499-1509(2001))。σ受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构物来区分。(+)SKF-10047对西格玛-1(σ1)位点具有纳莫耳亲和力，并且对西格玛-2(σ2)位点具有纳摩尔亲和力。氟哌醇对两种亚型具有相似的亲和力。σ1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)以及在其最早期的胚胎发育中表现的非鸦片类型受体，并且显然包含大量生理功能。已经描述了其对各种药物的高亲和力，例如(+)SKF-10047、(+)-镇痛新、氟哌醇和林卡唑(rimcazole)等，它们是已知的具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配位基。鉴于其在与镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神分裂症、紧张、神经保护和精神病相关的过程中的可能的生理学作用，σ1受体在药理学中具有重大意义[Kaiseretal(1991)神经传递(Neurotransmissions)7(1):1-5]，[Walker，J.M.etal,药理学评论(PharmacologicalReviews)，1990,42,355]和[BowenW.D.(2000)PharmaceuticaActaHelvetiae74:211-218]。σ2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表现。σ2受体可以是在调节细胞增殖或细胞发育中起重要作用的新的细胞凋亡途径中的组分。这个途径似乎由连接到细胞内膜、位于储存钙的细胞器例如内质网和线粒体中的σ2受体组成，这些σ2受体也具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号传导途径和/或诱导细胞凋亡。σ2受体的激动剂诱导细胞形态的改变、几种类型的细胞系中的细胞凋亡，并且调节p-糖蛋白mRNA的表达，使得它们可以作为抗肿瘤剂用于治疗癌症。事实上，已观察到σ2受体激动剂诱导对损害DNA的常见抗肿瘤剂具有抗性的乳腺肿瘤细胞系中的细胞凋亡。另外，σ2受体的激动剂在激动剂不是细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒性作用。因此，σ2受体的激动剂可以作为抗肿瘤剂、以诱导细胞凋亡的剂量或以亚毒性剂量与其他抗肿瘤剂联合使用，以回复药物抗性，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂，并显著降低其不良反应。σ2受体的拮抗剂可以预防由典型的神经抑制剂引起的不可逆的运动副作用。事实上，已经发现σ2受体拮抗剂可用作改善由于使用典型的抗精神病药物例如氟哌醇对精神病进行长期治疗而在患者中出现的延迟运动障碍的削弱作用的药剂。σ2受体似乎还在阻断这些受体可能是有用的某些退行性失调中起作用。内源性σ配位基是未知的，虽然孕酮已被认为是它们中的一种。可能的σ位点介导的药物作用包括调节谷胺酸受体功能、神经递质反应、神经保护、行为和认知(Quirion，R.etal，药理科学趋势(TrendsPharmacol.Sci.)，1992,13:85-86)。大多数研究已经表明σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜组件。报导为选择性σ配位基的药物已被评价为抗精神病药(Hanner，M.etal，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，1996,93:8072-8077)。存在于CNS、免疫和内分泌系统中的σ受体已经提示其可以充当三个系统的间的连接的可能性。考虑到σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，已经进行了大量的努力来发现选择性配位基。因此，现有技术公开了不同的σ受体配位基。例如，国际专利申请WO2007/098961描述了具有针对σ受体的药理活性的4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩衍生物。EP1847542中也公开了螺环[苯并吡喃]或螺环[苯并呋喃]衍生物，以及具有针对σ受体的药理活性的吡唑衍生物(EP1634873)。WO2009/071657公开了一些三环三唑化合物，尽管在结构上不同于具有针对σ受体的活性的本专利技术的化合物。然而，仍然需要找到具有针对σ受体的药理活性的化合物，该化合物是有效的和具有选择性的和/或具有良好的“可药性(drugability)”性质，即与给予、分布、代谢和排泄相关的良好药物性质。令人惊讶的是，已经观察到通式(I)的新的取代的吗啉衍生物显示出对σ1受体的从良好到优异的选择性亲和力。因此，这些化合物特别适合作为用于预防和/或治疗与σ受体相关的失调或疾病的药物中的药理学活性剂。
技术实现思路
本专利技术公开了对σ受体具有高亲和力并在生理介质中具有高溶解度的新化合物，其可用于治疗σ相关的失调或疾病。由于本专利技术旨在提供作为σ1受体的配位基的化合物或化学相关系列化合物，如果化合物具有以Ki表示的结合(优选地是<1000nM，更优选地是<500nM，甚至更优选地是<100nM)，则其是非常优选的实施方式。本专利技术在主要方面中涉及通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R3’、R5、R5’、R6、R6’、X、Y、m、n、q和r是如下面在详细说明中所限定的。本专利技术的另外目的涉及制备通式(I)的化合物的方法。本专利技术的另外目的涉及用于制备通式(I)的化合物的中间体化合物的用途。包含式(I)的化合物的药物组合物也是本专利技术的目的。最后，本专利技术的目的是化合物作为药物并且尤其是用于治疗疼痛和疼痛相关的病症的用途。具体实施方式本专利技术公开了对σ受体具有高亲和力并在生理介质中具有高溶解度的新化合物，其可用于治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.23 EP 15382524.51.通式(I)的化合物：其中R1是m是1、2、3、4或5；n是0、1、2、3、4或5；p是0或1；q是0、1或2；r是0、1或2；Y是-CH2-或-C(O)-；X是键、-C(RxRx’)-、-C(O)-、-O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-或-C(O)O-；其中Rx选自卤素或者取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、和-OR7；Rx’选自氢、卤素或者取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基和取代的或未取代的C2-6炔基；R7选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基和取代的或未取代的C2-6炔基；R1’选自取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基；R2选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基，R3和R3’独立地选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基和取代的或未取代的C2-6炔基；可替代地，R3和R3’与连接C原子一起可以形成取代的或未取代的环烷基；R4和R4’独立地选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、-CHOR9和-C(O)OR9；其中R9选自氢、取代的或未取代的C1-9烷基、取代的或未取代的C2-9烯基和取代的或未取代的C2-9炔基；R5和R5’独立地选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-CHOR8和-C(O)OR8；其中R8选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基和取代的或未取代的C2-6炔基；可替代地R5和R5’与连接C原子一起可以形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环基；R6和R6’独立地选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、-CHOR10和-C(O)OR10；其中R10选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基和取代的或未取代的C2-6炔基；可选地为立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式；外消旋体的形式；或立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比例的混合物的形式；或其对应的盐的形式；或其对应的溶剂化物的形式；其中以下附带条件适用：当Y是-C(O)-时，R1不是2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I’)的化合物3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I2’)的化合物4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I3’)的化合物5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(I4’)、(I4a’)...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽娜·维尔吉利贝尔纳多，卡洛斯·阿莱格雷特莫利纳，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES