取代的吡唑化合物制造技术

提供了用作蛋白激酶抑制剂的取代的吡唑化合物，包含该化合物的组合物及其使用方法。该蛋白激酶抑制剂特别用于抑制Ａｕｒｏｒａ　Ａ（Ａｕｒｏｒａ－２）蛋白激酶，并用于治疗与蛋白激酶相关的疾病，特别是与Ａｕｒｏｒａ－２相关的疾病，诸如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及蛋白激酶抑制剂，包括这种抑制剂的组合物及其使用方法。更特别地， 本专利技术涉及Aurora A(Aurora-2)蛋白激酶的抑制剂。本专利技术还涉及药物组合物以及治疗与蛋白激酶相关的疾病，特别是与Aurora A相关的疾病，诸如癌症的方法。
技术介绍
近年来，通过更好地了解与目标疾病相关的酶和其他生物分子的结构，已经极大地帮助了对新治疗剂的搜寻。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移到参与信号传导途径的蛋白受体， 介导细胞内信号转导。存在许多激酶和途径，通过它们细胞外刺激和其他刺激引起在细胞内发生的许多细胞反应。这种刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透压震扰、热激、紫外辐射、细菌内毒素、H2O2)、细胞因子(例如白介素-I(IL-I)和肿瘤凋亡因子 α (TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响涉及以下的一种或多种细胞反应细胞生长、迁移、分化、 激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调节。许多疾病与蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿耳茨海默病或激素相关疾病。因此，在药物化学中已经进行了大量的努力，以发现有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。人类存在三种高度相关的Aurora激酶，它们都是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(参见 Andrews, P. D.等人，Curr. Opin. Cell. Biol. 2003,15,672-683 ；Carmena, Μ. , Earnshaw, W. C.，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003，4，842-854 ；Brown, J. R.等人，BMC Evo 1. Biol. 2004， 4, 39, Andrews, P. D. , Oncogene 2005，24，5005-5015)。虽然 Aurora A、B 和 C 的序列相关， 但这些激酶的定位和功能却十分不同。结果，这些激酶的每一种的过度表达或活化可能与不同的疾病状态相关，所述疾病状态包括增殖疾病，诸如癌症。家族成员显示出有丝分裂期间不同的亚细胞定位，并且在有丝分裂结束后由蛋白体降解(Graham等人Q002) J. Biol. Chem. 277 =42419-22)。经常发现激酶与包括细胞骨架结构的其他蛋白质复合。Aurora激酶共享保守C-末端催化结构域，而在N末端观察到较大差异。Aurora A(Aurora-2)在激酶的核苷酸结合结构域中存在两个赖氨酸残基，这是独特的(Warner等人(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589—95)。在引起有丝分裂前期的&/M转换时观察到Aurora A多肽的最大水平和最大 Aurora A活性，且该多肽定位于有丝分裂纺锤体(Graham等人000 J. Biol. Chem. 277 42419-22 ;Sakai 等人(2002) J. Biol. Chem. 277 :48714-23)。Aurora A 显示出调节具有与非整倍性相关的异常表达的染色体重复，以及攻击性临床表型，特别是在实体瘤中。这种观察和其他实验数据表明Aurora A破坏调节染色体分离的信号传导级联(Sen等人Q002) J. Nat. Cancer. Inst. 94 :1320-29)。Aurora A还显示出在减数分裂如在分离同源染色体中以及在纺锤体旋转中起作用。将抗Aurora A的抗体注入非洲蟾蜍卵母细胞防止第一极体挤出，并引起停滞在减数分裂I (Castro等人(2003) J. Biol. Chem. 2236-41)。非洲蟾蜍驱动蛋白样蛋白Eg5已知为 Aurora-2 的底物(Castro 等人 Q003) J. Biol. Chem. 2236-41)。此外，体外研究显示Aurora A掺入到染色质和磷酸化组蛋白H3，且可能掺入组蛋白 H2B(Scrittori 等人(2001) J. Biol. Chem. 276 :30002-10)。在染色体装配期间，例如在丝氨酸-10的H3磷酸化显示出为真核细胞分裂中的保守事件。有丝分裂和减数分裂期间， H3磷酸化的抑制导致染色体浓缩、异常分离和染色体丢失(Scrittori等人Q001) J.Biol. Chem. 276 :30002-10)。因此，组蛋白磷酸化的新出现的模型与组蛋白乙酰化的模型类似，其中部分多余的酶促活性与组蛋白的修饰相关，但不同的酶可在不同的细胞环境(cellular context) 中起作用。例如，一些酶可以整体修饰组蛋白，而其他酶在已装配染色质环境中以靶向方式，即以序列或结构域特异性方式修饰组蛋白(参见例如Scrittori等人Q001)J.Biol. Chem. 276 :30002-10)。根据这一模型，Aurora A将显示出是在已装配或正在装配的染色质的环境中负责靶向的组蛋白修饰的激酶。Aurora激酶家族的其他成员还与有丝分裂和减数分裂相关。Aurora B类似于 Aurora A，参与调节细胞周期的不同蛋白质磷酸化事件。不同于Aurora A, Aurora B定位于来自前期的内部着丝粒染色质直到中期-后期转换，在后期重新定位于纺锤体中间区中的微管，并随后在整个胞质分裂中发现于中间体(参见AndreWS，P.D. ,Oncogene 2005,24, 5005-5015，在上述引文中)。Aurora B的功能是确保正确的染色体分离和合适的胞质分裂。 Aurora B显示出与存活蛋白缔合，所述存活蛋白是与内部着丝粒缔合并在有丝分裂期间经受一定程度的伸展的多肽。存活蛋白显示出参与凋亡的抑制以及细胞周期的控制。有趣地是，Aurora B和存活蛋白两者都在巨核细胞核内有丝分裂期间离开原位，通过该过程跳过了后期和胞质分裂，引起了巨核细胞多倍性(aiang等人O004)Blood 103 :3717-26) 0在诸如癌症的增殖疾病中，这一功能的抑制剂将导致停滞和细胞死亡，使得这种抑制剂在癌症化学治疗中是有用的。Aurora C(Aurora-3)是最后被研究的该家族的已知成员。Aurora C定位于后期的中心体，直至末期(或甚至是胞质分裂)，且在睾丸中高度表达(Brown等人Q004)BMC Evolutionary Biology 4 :39)。如上所示，Aurora激酶在某些类型的癌症中过度表达，所述癌症诸如结肠癌、乳腺癌和其他实体瘤癌症。编码Aurora B和A激酶的基因趋向于在某些类型的癌症中扩增， 而编码Aurora C激酶的基因位于经受重排和删除的染色体区域。Aurora A已经与多种恶性肿瘤相关，所述恶性肿瘤包括原发性结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫颈癌、成神经细胞瘤和其他实体瘤癌症(Warner等人^00 Molecular Cancer Therapeutics 2 :589-95)。已经描述了 本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式Ｉ的化合物：或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：Ｒｙ是Ｘ是Ｎ、Ｃ或ＣＲ；Ｙ是Ｎ、Ｃ或ＣＲ；环Ａ是任选地取代的４、５或６元单环杂环；环Ｂ是选自碳环基、芳基、杂环基或杂芳基的任选地取代的３－７元单环或８－１０元双环；环Ｃ是任选地取代的３、４、５或６元杂环、碳环、芳环或杂芳环；Ｗ是（ＣＲ２）ｎ，其中ｎ是０、１、２、３、４或５；Ｒ１是任选地取代的单环或双环芳环；Ｒ２和Ｒ３独立地是氢、任选地取代的脂族基、任选地取代的碳环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基，或Ｒ２和Ｒ３连同它们的插入原子一起形成任选地取代的、不饱和或部分不饱和的具有０－３个环杂原子的稠合环；且Ｒ是氢、脂族基、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂环基、杂芳基、卤代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖坦·拉多休尔，
申请(专利权)人：迈卡纳治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US