The invention relates to a double for Sigma (sigma) pharmacologically active receptor and P opioid receptors of the two type (I) substituted amide derivatives, relates to a method for preparing such compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in therapy, especially for the treatment of pain.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对疼痛具有多模式活性的取代的酰胺衍生物
本专利技术涉及具有针对西格玛(σ)受体和μ-阿片受体(MOR或mu-阿片受体)二者的双重药理学活性的取代的酰胺衍生物，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗中的用途，尤其是用于治疗疼痛。
技术介绍
适当的疼痛管理构成了一项重要的挑战，因为目前可用的治疗在许多情况下仅提供适度改善，留下许多无法解脱的患者[TurkDC,WilsonHD,CahanaA.Treatmentofchronicnon-cancerpain.Lancet377,2226-2235(2011)]。疼痛影响很大一部分的人口，其中估算患病率为约20％，并且其发病率(特别是在慢性疼痛的情况下)由于人口老龄化而不断增加。此外，疼痛明显与伴随疾病(如抑郁、焦虑和失眠)有关，这导致重要的生产力损失以及社会经济负担[GoldbergDS,McGeeSJ.Painasaglobalpublichealthpriority.BMCPublicHealth.11,770(2011)]。现有的疼痛疗法包括非类固醇抗炎药物(NSAID)、阿片激动剂、钙离子通道阻断剂和抗...
【技术保护点】
通式(I)的化合物，可选地呈立体异构体、优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式，呈外消旋体的形式，或呈立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比的混合物的形式，或呈它的对应盐的形式，或呈它的对应溶剂化物的形式：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.29 EP 15382390.11.通式(I)的化合物，可选地呈立体异构体、优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式，呈外消旋体的形式，或呈立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比的混合物的形式，或呈它的对应盐的形式，或呈它的对应溶剂化物的形式：其中m是1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；W是氮或碳；X是键、-C(RxRx’)-、C＝O、–C(O)O-或–O-；其中，Rx选自卤素、-OR15、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；Rx’选自氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；R15选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；R1选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基；其中，R1中的所述环烷基、所述芳基或所述杂环基如果被取代，那么被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11”’、NR11C(O)R11’、-NR11S(O)2R11’、-S(O)2NR11R11’、-NR11C(O)NR11’R11”、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、–CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11’、-NR11S(O)2NR11’R11”以及C(CH3)2OR11；此外，R1中的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，那么还可以被或＝O取代；其中，R1中的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自–OR11、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、–SR11、-S(O)R11、以及-S(O)2R11中的一个或多个取代基取代；其中，R11、R11’和R11”独立地选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基以及未取代的C2-6炔基；并且其中，R11”’选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未取代的C2-6炔基以及–Boc；R2选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基；其中，R2中的所述环烷基、所述芳基或所述杂环基如果被取代，那么被选自下述中的一个或多个取代基取代：卤素、-R12、-OR12、-NO2、-NR12R12”’、NR12C(O)R12’、-NR12S(O)2R12’、-S(O)2NR12R12’、-NR12C(O)NR12’R12”、-SR12、-S(O)R12、S(O)2R12、–CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12’、-NR12S(O)2NR12’R12”以及C(CH3)2OR12；此外，R2中的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，那么还可以被或＝O取代；其中，R2中的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自-OR12、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、–SR12、-S(O)R12、以及-S(O)2R12中的一个或多个取代基取代；其中，R12、R12’和R12”独立地选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基以及未取代的C2-6炔基；并且其中，R12”’选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未取代的C2-6炔基以及–Boc；R3选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、–NR9R9’、以及–CH2OR9；其中，R9和R9’独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基；R4和R4’独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基，可替代地，R4和R4’可以与它们连接的碳原子一起形成式(A)的环(其中，“·”标示R4和R4’连接的碳原子)：其中q是0或1；r是0、1或2；Y是–CH2-、-N(Ry)-、-S-或–O-；R8和R8’独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；可替代地，R8和R8’连同它们连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基；Ry选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；R5和R5’独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-CH2OR10以及–C(O)OR10；其中，R10选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；R6和R6’独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；R7和R7’独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；并且其中选自以及其中，Rn选自未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基以及未取代的C2-6炔基；除了R1或R2中限定的那些之外的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自–OR13、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、–SR13、-S(O)R13、以及-S(O)2R13中的一个或多个取代基取代；其中，R13选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、以及未取代的C2-6炔基；除了R1或R2中限定的那些之外的芳基、杂环基或环烷基如果被取代，那么被选自下述中的一个或多个取代基取代：卤素、-R14、-OR14、-NO2、-NR14R14”’、NR14C(O)R14’、-NR14S(O)2R14’、-S(O)2NR14R14’、-NR14C(O)NR14’R14”、-SR14、-S(O)R14、S(O)2R14、–CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14’、-NR14S(O)2NR14’R14”以及C(CH3)2OR14；此外，除了R1或R2中限定的那些之外的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，那么还可以被或＝O取代；其中，R14、R14’和R14”独立地选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未取代的C2-6炔基、未取代的芳基、未取代的环烷基以及未取代的杂环基；并且其中，R14”’选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未取代的C2-6炔基以及–Boc；条件是：–[CR5R5’]m-X-(CR6R6’)n-R2不是未取代的甲基；或R1既不是未取代的也不是下式的N-烷基-取代的化合物：2.根据权利要求1所述的化合物，其中并且W是氮或碳；优选地，W是氮。3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是通式(I4′)的化合物，可选地呈立体异构体、优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式，呈外消旋体的形式，或呈立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比的混合物的形式，或呈它的对应盐的形式，或呈它的对应溶剂化物的形式：其中m′是0或1；p是0、1或2；W是氮或碳；X是键、-C(RxRx’)-、C＝O、–C(O)O-或–O-；其中，Rx选自卤素、-OR15、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；Rx’选自氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；R15选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基以及取代或未取代的C2-6炔基；R1选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂环基以及未取代的多环杂环基；其中，R1中的所述环烷基、所述芳基或所述杂环基如果被取代，那么被选自下述中的一个或多个取代基取代：卤素、-R11、-OR11、-NO2、-NR11R11”’、NR11C(O)R11’、-NR11S(O)2R11’、-S(O)2NR11R11’、-NR11C(O)NR11’R11”、-SR11、-S(O)R11、S(O)2R11、–CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11’、-NR11S(O)2NR11’R11”以及C(CH3)2OR11；此外，R1中的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，那么还可以被或＝O取代；其中，R1中的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自–OR11、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、–SR11、-S(O)R11、以及-S(O)2R11中的一个或多个取代基取代；其中，R11、R11’和R11”独立地选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C2-6烯基以及未取代的C2-6炔基...
【专利技术属性】
技术研发人员：莫妮卡·加西亚洛佩斯，卡门·阿尔曼萨罗萨莱斯，安娜·弗吉尼娅·略伦特费尔南德斯，洛德斯·加里加萨纳乌哈，乌特·克里斯特曼，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES
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