苯并噻唑酮衍生物制造技术

本发明专利技术公开式Ｉ化合物，在式Ｉ中，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４’、Ｅ、Ｅ′、Ｅ″和Ｅ′″如权利要求１中所定义。这些化合物为酪氨酸激酶、特别是Ｍｅｔ激酶抑制剂，可以用于治疗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并噻唑酮衍生物
技术介绍
本专利技术的目的是发现具有有价值性能的新化合物，特别是那些可以用于制备药物的化合物。本专利技术涉及化合物以及化合物的用途，其中通过激酶(特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶)的信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起一定作用，本专利技术还涉及含有这些化合物的药用组合物以及化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。本专利技术特别涉及化合物以及化合物的用途，其中通过Met激酶的信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起作用。实现细胞调节的基本机制之一是细胞外信号的跨膜转导，然后信号能够调节细胞内的生化过程。蛋白磷酸化作用代表了一种过程，细胞内信号通过该过程在分子之间传送， 最终导致细胞响应。这些信号转导级联是受到高度控制的，它们通常具有部分的重叠，这是显而易见的，因为存在多种蛋白激酶以及磷酸酶。蛋白的磷酸化作用主要发生在丝氨酸、 苏氨酸或酪氨酸残基上，因此蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性而进行分类，即丝氨酸/ 苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。因为磷酸化作用是细胞内非常普遍的过程并且细胞表型很大程度上受到这些过程的活性的影响，因此人们目前认为多种疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联的分子成分的异常激活或功能性突变。所以，这些蛋白的特性以及能够调节其活性的化合物受到极大的关注(综述参见Ieinstein-Oppenheimer等，Pharma. &. Therap.， 2000，88，229-279)。受体酪氨酸激酶Met在人类癌发生中的作用以及抑制依赖于Met激活的HGF (肝细胞生长因子)的可能性描述于S. Berthou等，Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393 页Q004)。本文中描述的抑制剂SU11274(吡咯-吲哚啉化合物)有对抗癌症的潜力。用于癌症治疗的另一种Met激酶抑制剂描述于J.G. Christensen等，Cancer Res.2003,63(21)，7345-55。用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂描述于H. Hov等，Clinical Cancer Research,第10卷，6686-6694 (2004)。化合物PHA-665752 (吲哚衍生物)可以对抗HGF受体c-Met。其中还报道了 HGF和Met显著地促进了各种形式癌症的恶性进程，例如多发性骨髓瘤。因此，本专利技术的期望和目的是小化合物的合成，所述化合物能够特异性地抑制、控制和/或调节通过酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶(特别是Met激酶)的信号转导。已经发现，本专利技术化合物及其盐具有极其有价值的药理学特性并且具有很好的耐受性。本专利技术特别涉及式I化合物，它能够抑制、控制和/或调节通过Met激酶的信号转导，本专利技术还涉及含有这些化合物的组合物，涉及其在治疗Met激酶诱导的疾病或病患中的使用方法，所述疾病或病患为例如血管生成、癌症、肿瘤的生成、生长和传播、动脉硬化、 眼科疾病(例如老年性黄斑变性、脉络膜新生血管和糖尿病性视网膜病)、炎症、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经退行性疾病、银屑病、再狭窄、创伤愈合、移植排斥、代谢性疾病和免疫系统疾病、自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，还包括哺乳动物中的不稳定性和渗透性等。实体瘤(特别是快速生长肿瘤)可以采用Met激酶抑制剂治疗。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)。本专利技术涉及控制、调节或抑制Met激酶的方法，用于预防和/或治疗与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病。特别的是，式I化合物也可以用于治疗某些类型的癌症。式I 化合物还可以用于在某些现有癌症化疗中提供加成或协同作用，和/或可以用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的疗效。式I化合物还可以用于分离和研究Met激酶的活性或表达。另外，它们特别适用于与Met激酶活性异常或紊乱有关的疾病的诊断方法。表明本专利技术化合物在异种器官移植肿瘤模型中具有体内抗增生作用。将本专利技术化合物给予患有高增生性疾病的患者，例如用于抑制肿瘤生长、减少与淋巴增生性疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由于组织修复导致的神经损害等。本专利技术化合物适用于预防或治疗目的。本文中使用的术语“治疗”是指对疾病的预防或对已存在的疾病的治疗。在明显的疾病发展之前给予本专利技术化合物可以实现增生的预防，例如预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，本专利技术化合物可以通过稳定或改善患者临床症状用于治疗正在发生的疾病。宿主或患者可以属于任何哺乳动物种属，例如灵长类，特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。实验研究对动物模型尤为重要，从而提供用于治疗人类疾病的模型。通过体外实验可以确定特定细胞对本专利技术化合物的治疗的敏感性。通常，将细胞培养物与各种浓度的本专利技术化合物混合一段时间，这段时间足以使得活性成分诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至一周的时间。可以采用培养的获自活检样本的细胞进行体外实验。然后对治疗后剩余的存活细胞进行计数。剂量取决于使用的特定化合物、具体的疾病、患者的状态等。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望存在的细胞数量，同时保持患者的生存能力。一般而言，继续治疗直到出现显著的减少，例如在细胞负荷中出现至少约50%的减少，可以继续进行直到在机体内基本上测定不到不希望的细胞。为了识别信号转导通路和测定各个信号转导通路之间的相互作用，科学家们已经开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaia等，EMB0，1997，16， 2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以采用相互作用的化合物调节信号(例如^ephens等， Biochemical J.，2000，351，95-105)。本专利技术化合物也可以在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请中所述临床疾病中用作对激酶依赖性信号转导通路进行测试的试剂。激酶活性的测定是本领域技术人员所熟知的技术。采用底物例如组蛋白(例如 Alessi等，FEBS Lett. 1996，399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂蛋白测定激酶活性的通用实验系统在文献中已有描述(例如Campos-Gonzalez, R.和Glenney, Jr.，J. R. 1992， J. Biol. Chem. 267，第 14535 页)。为了鉴定激酶抑制剂，可以采用各种实验系统。在邻近闪烁分析(Sorg等，J. of Biomolecular Screening, 2002, 7,11-19)和闪板分析(f lashplate assay)中，测定用 Y ATP对作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化作用。在抑制性化合物存在下，测定到放射性信号降低或者根本没有。另外，均相时间分辨荧光能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP) 技术为合适的实验方法(Sills 等，J. of Biomolecular Screening，2002，191-214)。其它非放射性ELISA实验方法采用特定的磷酸化抗体(phospho-ABs)。磷酸化-AB 只与磷酸化底物结合。该结合可以通过化学发光方法采用第二本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物：其中：Ｅ、Ｅ′、Ｅ″、Ｅ′″各自彼此独立代表Ｃ或Ｎ，Ｒ１、Ｒ２各自彼此独立代表Ｈ或Ａ，Ｒ１和Ｒ２也一起代表（ＣＨ２）ｐ，其中１或２个ＣＨ２基团可以被Ｏ和／或ＮＨ代替，Ｒ３代表Ｈ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ′、Ａ、ＣＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ′、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ′、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡ－ＣＯＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ′、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ′、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ－ＮＡＡ′、Ｎ＝ＣＨ－ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ，Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＮ（Ｒ６）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ－Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、－ＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ－Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮＲ６ＣＯＺ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮＲ２ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＮ（Ｒ６）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＯＲ６、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１，Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＲ６（ＮＲ６）２ＣＯＯＲ６，Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＮＲ６ＣＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＮＲ６ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮＲ６ＣＯＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯ－ＮＲ６－Ａ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯ－ＮＲ６－［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯＮＨ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯＮＨＡ　　、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯＮＡ２，Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯ－ＮＲ６－［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ６）２或ＯＣＯＡ，Ｚ代表ＣＲ６（ＮＲ６）２ＣＲ６（ＯＲ６）Ａ，Ｒ３′代表Ｈ或Ｈａｌ，Ｒ４代表Ｈｅｔ１、ＮＨＣＯＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ５、ＮＯ２或ＮＨＣＯＡ，Ｒ４′代表Ｈ或Ｈａｌ，Ｒ４和Ｒ４′也一起代表ＮＨＣＯＮＨ，Ｒ５代表Ａ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡＡ′或（ＣＨ２）ｍＨｅｔ，Ａｒ代表苯基、萘基或联苯基，它们每一个为未取代的或者被下列基团单、二或三取代：Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ－Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ－Ｎ（Ｒ６）２、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ６）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ６）２和／或ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１，Ｈｅｔ代表具有１－４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的单－或双环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它为未取代的或者可以被下列基团单、二或三取代：Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ和／或＝Ｏ（羰基氧），Ｈｅｔ１代表具有１－４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的单环芳族杂环，它为未取代的或者可以在任何情况下彼此独立被Ｒ３单、二或三取代，Ｒ６代表Ｈ或Ａ，Ａ、Ａ′各自彼此独立代表具有１－１０个碳原子的直链或支链烷基，其中１－７个Ｈ原子可以被Ｆ、Ｃｌ和／或Ｂｒ代替，和／或其中１或２个ＣＨ２基团可以被Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２和／或ＣＨ＝ＣＨ基团代替，或者具有３－７个碳原子的环烷基，Ｃｙｃ代表具有３－７个碳原子的亚环烷基，Ｈａｌ代表Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，ｍ代表１、２、３或４，ｎ代表０、１、２、３或４，ｐ代表１、２、３、４或５，ｑ代表１、２、３、４或５。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·施蒂贝尔，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE