制备无定形右兰索拉唑的方法技术

本发明专利技术涉及制备无定形右兰索拉唑的方法，其将右兰索拉唑或其晶体溶于单一或混合溶剂，温度－５℃～－２５℃，在碱性条件下析出固体，再经过滤、洗涤和干燥得无定形右兰索拉唑。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备右兰索拉唑的方法，尤其是一种。
技术介绍
右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下图所示。FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole，Kapidex) 上市，用于治疗非糜烂性胃食管反流(GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎(EE)和EE 维持治疗，均为一日1次用药。本品为首个上市的2次释药的双重控释(DDR)质子泵抑制 剂。制剂规格为每粒30或60mg。质子泵抑制剂通过抑制H' /K' -ATP减少胃酸的产生。本品含有2种类型的肠 溶颗粒，药一时曲线可见2个独特的峰值口服后1-2小时出现第1个峰值，4-5小时出现第 2个峰值。此外，本品不受口服食物的影响。GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热感的折磨。研究显示，以DDR技术制备的本 品可M小时解除胃灼热感，为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗观念。其不良反应与兰 索拉唑相似。右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂 性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对 本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品(60mg)组治愈率 较兰索拉唑组高(第1项研究中两者分别为87%和85%，第2项研究中两者分别为85% 和79% )，且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示，其治愈EE和解 除胃灼热感的疗效较安慰剂高。CN1150186C公开了一种右兰索拉唑的结晶以及制备该结晶的方法，该方法涉及通 过旋光拆分获得无定形右兰索拉唑的方法，但是该方法需要经过多次包结拆分才能得到较 高光学纯度的成品，操作复杂，不利于放大生产；并且在药物组合物的配制过程中，晶型原 料在很多方面不如无定形原料，比如流动性方面。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种，该方法包括将右兰索 拉唑或其晶体溶于单一或混合溶剂，-5°C _25°C，在碱性条件下析出固体，再经过滤、洗涤 和干燥得无定形右兰索拉唑。其中，F3C 八。无定形右兰索拉唑具有如图1、图2、图3、图4或图5所示的χ-射线粉末衍射图；单一或混合溶剂包括水溶性溶剂和非水溶性溶剂，水溶性溶剂优选氨水、甲醇、乙 醇、丙醇、丁醇、丙酮或其混合物，更优选氨水，非水溶性溶剂优选酯类溶剂、醚类溶剂、卤代 烃类溶剂或其混合物；温度为-5°C -25°C，优选-10°C -20°C，更优选-10°C；碱性条件选自pH为8 10，优选pH为9 ；干燥选自真空干燥、穿流干燥、加热干燥或风干，优选真空干燥，更优选室温真空 干燥。在药物组合物的配制过程中，重要的是药物物质是一种可方便操作和处理的形 式。不仅从获得商业上可行的制备方法的角度来说，而且从随后制备含该活性化合物的药 物制剂的角度来说，这都是很重要的。此外，在制备药物组合物的过程中，重要的是患者给药后，提供一种可靠的、可再 现的和恒定的药物血浆浓度曲线。活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存寿命”同样是非常重要的因素。该药 物物质以及包含它的组合物应该优选能够有效地储存相当一段时间，而活性成分的物理化 学特性(例如它的化学组成、密度、引湿性和溶解度)没有表现出显著的变化。此外，提供尽可能化学纯形式的药物同样是非常重要的。本领域技术人员可以理解，典型地，如果一种药物可以很容易地以稳定形式获得， 那么可以提供如下优点易于处理、易于制备合适的药物制剂以及具有可靠的溶解特征。本领域技术人员应当肯定，活性成分个体剂量的最佳给药数量及间隔视治疗疾病 的性质及程度，给药剂型、途径及部位，治疗的具体患者而定，并且该最佳方案可通过常用 技术确定。本领域技术人员也应当明白，最佳疗程，即既定时间内每天给予活性成分的剂量 次数可经本领域技术人员使用常用的确定疗程的试验确定。本专利技术方法制备的无定形右兰索拉唑可口服或非肠胃给药，可制成包括片剂、丸 剂、粉剂及颗粒剂用于各种给药途径。在这些固体制剂中，活性成分至少与一种惰性稀释剂 相混合。按照常规操作，口服制剂也可包括初惰性稀释剂以外的其他物质，如润滑剂、助流 剂及抗氧化剂。若制成胶囊、片剂及丸剂，制剂中包括缓冲剂。片剂及丸剂还可制成持续释 放剂型。尽管也可采用乳剂的非水溶液，本专利技术的非肠胃给药制剂包括无菌水溶液。这些 剂型也可包括佐剂，如防腐剂、润湿剂、渗透剂、缓冲剂、乳化剂及分散剂。其灭菌可采用细 菌截留滤器(bacteria retainingfilter)过滤，向组合物中加入灭菌剂，照射组合物或加 热组合物的方法灭菌。与CN1150186C公开的获得无定形右兰索拉唑的方法相比，本专利技术的方法制得较 高光学纯度的成品，而且操作简单，有利于放大生产。与晶体右兰索拉唑相比，本方法专利技术制得的无定形右兰索拉唑的各物理性质与晶 体相当，可重复性强，具有极高光学纯度，其制剂的稳定性、生物利用度、溶解速度和引湿性 方面与晶体的制剂相当，并且具有如下优点(1)具有较好的流动性；(2)省略了结晶的复杂过程，简化了工艺流程，更适宜于工业化生产；附图说明图1、图2、图3、图4和图5为无定形右兰索拉唑的X-射线粉末衍射图。 具体实施例方式以下结合实施例用于进一步描述本专利技术，但这些实施例并非限制着本专利技术的范围。实施例一将下述步骤六制得的右兰索拉唑粗品035. 6g)在室温下溶于氨水(12.5%， 5040ml)中，过滤除去少许黑色不溶物，用二氯甲烷(1000mlX3)洗涤，水层于_10°C条 件下，用冰乙酸(U90ml)调pH至9左右，析出白色固体。搅拌5min，过滤，固体用冰水 (1000ml)洗涤，室温真空干燥Mh，得右兰索拉唑(类白色固体，150. Og)。经附图1确证， 该产品系无定形右兰索拉唑。实施例二如实施例一所述，其中温度为_5°C，pH为8。经附图2确证，该产品系无定形右兰索拉唑。实施例三如实施例一所述，其中温度为_25°C，pH为10。经附图3确证，该产品系无定形右兰索拉唑。实施例四如实施例一所述，其中温度为-10°C，pH为8。经附图4确证，该产品系无定形右兰索拉唑。实施例五如实施例一所述，其中温度为_20°C，pH为10。经附图5确证，该产品系无定形右兰索拉唑。其中，右兰索拉唑粗品由下列方法制备而来步骤一 2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成权利要求1.一种，其特征在于，将右兰索拉唑或其晶体溶于单一 或混合溶剂，温度-5°C -25°c，在碱性条件下析出固体，经过滤和干燥得无定形右兰索拉 唑。2.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述无定形右 兰索拉唑具有如图1、图2、图3、图4或图5所示的X-射线粉末衍射图。3.根据权利要求1或2所述的，其特征在于，所述的单一 或混合溶剂包括水溶性溶剂和非水溶性溶剂。4.根据权利要求3所述的，其特征在于，所述的水溶性 溶剂选自氨水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮或其混合物；且所述的非水溶性溶剂选自酯类 溶剂、醚类溶剂、商代烃类溶剂或其混合物。5.根据权利要求4所述的，其特征在于，所述的水溶性 溶剂为氨水。6.根据权利要求1或2所述的，其特征在于，所述温度 为-10°C -20"C。7.根据权利要求1或2所述的，其特征在于，所述碱性条 件本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备无定形右兰索拉唑的方法，其特征在于，将右兰索拉唑或其晶体溶于单一或混合溶剂，温度－５℃～－２５℃，在碱性条件下析出固体，经过滤和干燥得无定形右兰索拉唑。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨宝海，潘必高，徐世伟，
申请(专利权)人：江苏豪森医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]