（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－氯－４－（２－吡啶基甲氧基）苯胺基］－３－氰基－７－乙氧基－６－喹啉基｝－４－（二甲基氨基）－２－丁烯酰胺的马来酸盐及其结晶形式制造技术

本发明专利技术涉及（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－氯－４－（２－吡啶基甲氧基）苯胺基］－３－氰基－７－乙氧基－６－喹啉基｝－４－（二甲基氨基）－２－丁烯酰胺的马来酸盐形式，制备结晶马来酸盐形式的方法，和有关的化合物，以及包含它们的药物组合物。所述马来酸盐可用于治疗癌、特别是受表皮生长因子受体家族激酶影响的那些癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基_7_乙 氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2_ 丁烯酰胺的马来酸盐，其结晶形式，制备所 述盐的方法，有关的化合物，包含所述马来酸盐的药物组合物，和它们的使用方法。 (E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二 甲基氨基)-2_ 丁烯酰胺的马来酸盐可用于治疗癌。
技术介绍
衍生自3-羟基喹啉的化合物已表现出抗肿瘤活性，这使得它们可用作治疗各种 癌的化疗剂，所述癌包括但不限于，胰腺癌，黑素瘤，淋巴管癌，腮腺瘤，巴雷特食管癌，食道 癌，头颈癌，卵巢癌，乳腺癌，上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉 和结直肠癌以及前列腺癌。衍生自3-氰基喹啉的化合物的实例在美国专利6，002，008; 6，432，979和6，288，082中被公开并显示出具有抗肿瘤活性。某些3-氰基喹啉化合物的一 个限制是它们在游离碱形式下不溶于水。特定化合物作为其盐、水合物和/或任何多晶型物的结晶形式通常是制备药物的 容易性，制剂的稳定性、水溶性、储存稳定性、制剂的容易性和体内药理学的一个重要的决 定因素。在某些方面诸如制备的容易性、稳定性、水溶性和/或优异药代动力学方面被认为 是关键时，一种结晶形式可能优于另一种结晶形式。(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧 基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺盐的结晶形 式比游离碱具有更高的水溶性，但是稳定，完成了对稳定的、结晶的、水溶性形式的并选择 性抑制激酶活性并从而抑制细胞增殖和肿瘤发生的被取代的3-氰基喹啉化合物的未满足 的需要。专利技术概述本专利技术提供了(E)-N-{4_[3-氯-4-(2_吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基_7_乙 氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的结晶形式，其已被分离并被表 征为无水形式，一水合物形式，以及无水形式和一水合物形式的混合物(被称为部分水合 形式)。本专利技术还涉及使用该马来酸盐及其结晶形式的方法，以及包含它们的药物制剂。本专利技术提供了无水(E)-N-{4_[3-氯-4-(2_吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰 基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)的分离的结晶 形式，其通过差示扫描量热法(DSC)表征，表现出在约196-204°C范围内的开始温度，在该 温度下发生熔化和分解。本专利技术还提供了无水(E)-N-{4_[3-氯-4-(2_吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰 基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)的分离的结晶 形式，其中该马来酸盐通过在其X-射线衍射图案中以下的2 θ角(士0.20° )处的X-射线 衍射(XRD)峰来表征6. 16,7. 38,8. 75，10. 20，12. 24，12. 61，14. 65，15. 75，17. 33，18. 64，19. 99,20. 66,21. 32,22. 30,23. 18,24. 10,24. 69,25. 49,26. 09,26. 54,27. 52,28. 62 和29. 43。在单独的实施方案中，无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰 基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐的分离的结晶形式表 现出其中全部的X-射线衍射峰大约处于上面所公开的2 θ角处的X-射线衍射图案。本专利技术提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基_7_乙氧 基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶 形式，其在约50°C表现出失水并且特征在于基于作为一水合物的该化合物的重量的约2. 5 到2.7重量％的含水率。本专利技术还提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基_7_乙 氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2_丁烯酰胺马来酸盐一水合物(I I形)的分离的结晶 形式，其中该马来酸盐的特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2 θ角(士0.20° )处的 XRD 峰6. 53,8. 43，10. 16，12. 19，12. 47，13. 01，15. 17，16. 76，17. 95，19. 86,21. 11,21. 88， 23. 22,23. 78,25. 69,26. 17,27. 06,27. 58,28. 26,28. 73 和 29. 77。在单独的实施方案中， (E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二 甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物的分离的结晶形式表现出其中全部的X-射线衍 射峰大约处于上面所公开的2 θ角处的X-射线衍射图案。本专利技术还提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基_7_乙 氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结 晶形式，其通过DSC表征时表现出在196-204°C的范围内的开始温度，在该温度下、特别是 在约203. 8°C的转变温度下发生熔化和分解。本专利技术提供了部分水合的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰 基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(III形)的分离的结 晶形式，其特征在于基于该化合物的重量的约0. 8到约2. 4重量％、包括约1. 5%到约2. 3重量％的含水率。本专利技术提供了通过将(E)-N-{4_[3-氯-4-(2_吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰 基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基}-2-丁烯酰胺(游离碱)与马来酸混合并将 该混合物溶解在高温的水_醇溶液中来制备马来酸盐的方法。将生成的溶液冷却，该冷却 的溶液包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹 啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐。本专利技术还提供了制备结晶一水合物形式(II形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶 基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来 酸盐的方法，包括以下步骤将无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰 基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐(I形)与有机溶剂和 一定量的水混合并过滤从混合物沉淀的结晶一水合物。本专利技术还提供了制备结晶一水合物形式(II形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶 基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来 酸盐的方法，包括以下步骤将无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰 基-7-乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备作为马来酸盐的（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－氯－４－（２－吡啶基甲氧基）苯胺基］－３－氰基－７－乙氧基－６－喹啉基｝－４－（二甲基氨基）－２－丁烯酰胺的方法，包括以下步骤：将（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－氯－４－（２－吡啶基甲氧基）苯胺基］－３－氰基－７－乙氧基－６－喹啉基｝－４－（二甲基氨基）－２－丁烯酰胺和马来酸在高温的水－醇溶液中混合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-17 61/124,796制备作为马来酸盐的(E) N {4 [3 氯 4 (2 吡啶基甲氧基)苯胺基] 3 氰基 7 乙氧基 6 喹啉基} 4 (二甲基氨基) 2 丁烯酰胺的方法，包括以下步骤将(E) N {4 [3 氯 4 (2 吡啶基甲氧基)苯胺基] 3 氰基 7 乙氧基 6 喹啉基} 4 (二甲基氨基) 2 丁烯酰胺和马来酸在高温的水 醇溶液中混合。2.权利要求1的方法，进一步包括以下步骤将所述溶液冷却以使所述马来酸盐沉 淀并在冷却后过滤所述溶液以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺 基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐。3.权利要求1或2的方法，其中所述高温为约40°C到约60°C。4.权利要求2或3的方法，其中所述冷却继续进行直到溶液达到约37°C或更低的温度为止。5.权利要求4的方法，其中所述冷却继续进行直到溶液达到约30°C或更低的温度为止。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述水-醇溶液包含约5体积％到约20体积％ 的水和约80体积％到约95体积％的醇。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述醇是正丙醇。8.权利要求7的方法，其中所述水-醇溶液包含约10体积％的水和约90体积％的正丙醇。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述溶液进一步包含至少一种选自以下的化合物10.权利要求2-9中任一项的方法，其中所述结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧 基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐包括处于无水形式、一水合物形式或其组合形式下的晶体。11.用于抑制HER-2激酶活性的药物组合物，其包括治疗有效量的 (E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二 甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐和药学可接受的载体。12.权利要求11的药物组合物，其中所述(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯 胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐是选自以 下的形式无水形式，一水合物形式，及其组合。13.权利要求11或12的药物组合物，其进一步包含至少一种选自以下的化合物14.选自以下的化合物15.用于预防、治疗或抑制癌的方法，其包括对受治疗者给予治疗有效量的 (E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二 甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐。16.权利要求15的方法，其中所述癌选自以下的至少一种乳腺癌，卵巢癌，上皮样瘤， 结肠癌，前列腺癌，肾癌，膀胱癌，喉癌，食道癌，胃癌和肺癌。17.制备(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹 啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐一水合物的方法，包括选自以下的步骤a.用有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰 基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐，加入水，并过滤；b.用有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰 基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐，加入第二种有机溶剂 和水的溶液，并过滤；c.用含有水的有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺 基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐，并过滤；和d.用含有水的有机溶剂使无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰 基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐再成浆料历时数天的 时段，并过滤。18.权利要求17的方法，其中所述步骤是用有机溶剂溶解无水 (E) -N- {4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} _4_ ( 二 甲基氨基)-2- 丁烯酰胺马来酸盐，加入水并过滤。19.权利要求18的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕庆红，MS库，W丘，GK奇尔，AF哈德菲尔德，M米尔梅拉比，
申请(专利权)人：惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US