有机化合物的盖伦制剂制造技术

本发明专利技术涉及适用于儿科或者需要低的个体配量或遇到吞咽困难(例如由于疾病或由于年龄)的其他患者的、包含1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦(优选是所谓的血管紧张素受体中性溶酶抑制剂(ARNI)LCZ696的形式，其为沙库巴曲、缬沙坦和钠离子的复合盐水合物)的固体单位口服剂型、所述固体剂型的制备和有关使用所述剂型的疗法的本发明专利技术实施方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有机化合物的盖伦制剂专利
本专利技术涉及适用于儿科或者需要低的个体配量或遇到吞咽困难(例如由于疾病或由于年龄)的其他患者的、包含1:1摩尔比的沙库巴曲(sacubitril)和缬沙坦(优选是所谓的血管紧张素受体中性溶酶抑制剂(ARNI)LCZ696的形式，其为沙库巴曲、缬沙坦和钠离子的复合盐水合物)的固体单位口服剂型、所述固体剂型的制备和有关使用所述剂型的疗法的本专利技术实施方案。专利技术背景LCZ696：NEP抑制剂前药沙库巴曲(AHU377,(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，也称为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名称4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)与缬沙坦(一种已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB))一起形成钠盐水合物复合物，称为LCZ696，其包含阴离子形式的沙库巴曲和缬沙坦、钠阳离子和水分子，摩尔比分别为1:1:3:2.5(在固态晶体的不对称单元晶胞中比例为6:6:18:15)，其示意性地以下式存在：所述复合物还通过以下化学名提及：三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物或者十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸根)六(N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-1-负离子-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-L-缬氨酸)—水(1/15)(IUPAC命名法)。摄入LCZ696产生了1:1摩尔比的沙库巴曲(为中性溶酶(中性内肽酶24.11，NEP)抑制剂(NEPi)前药，其转化为活性形式LBQ657(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸)和缬沙坦(提供血管紧张素II1型(AT1)受体的抑制)的全身暴露。沙库巴曲和缬沙坦的组合、特别是LCZ696及其制剂以前已经在WO2003/059345、WO2007/056546和WO2009/061713中公开，这些文献引入本文作为参考。作用模式：中性溶酶抑制导致生理学活性的利尿钠肽(NPs)、包括心房尿钠肽(ANP)的水平增加。NPs通过激活利尿钠肽受体A(NPR-A)及其第二信使环GMP(cGMP)介导其心血管作用，产生强效的血管舒张、尿钠增多、利尿、通过减少肾素和醛固酮释放而导致的肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制、交感神经驱动减少以及对血管内皮和平滑肌细胞的抗增殖和抗肥大作用。血管紧张素受体阻断剂(ARB)组分提供了AT1受体拮抗作用，防止血管紧张素II的有害作用和由此降低外周血管阻力。通过提供双重和潜在互补的有益效果，LCZ696可为心血管和肾脏疾病患者提供临床益处。沙库巴曲和缬沙坦的组合、特别是LCZ696的用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者的各种用途已经在例如WO2003/059345、WO2007/056546、WO2012/027237、WO2014/029848、WO2015/030711和WO2015/028941中记载。特别地，长期口服施用LCZ696对中性溶酶(NEP)的抑制可以通过增强心脏响应心脏应激和血管容积增加而分泌的利尿钠肽的活性来促进机体内源性补偿心力衰竭(HF)恶化的能力。不同于任何其它HF疗法，LCZ696提供了NEP和血管紧张素1型(AT1)受体的同时抑制。由于NEP抑制和AT1受体阻断(经由肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制)导致的利尿钠肽(NP)活性增加对心血管(CV)系统具有有益于HF患者的补偿作用。在PARADIGM-HF(CLCZ696B2314；N＝8442)患有射血分数降低的HF(HFrEF)的成人患者的关键性3期研究中，LCZ696在推迟CV死亡或HF住院的复合终点首次出现的时间方面优于依那普利(标准治疗)，相对风险降低(RRR)为20％(p＝0.0000002)。此外，LCZ696在推迟CV死亡的时间方面(20％RRR(p＝0.00004))和在推迟首次HF住院的时间方面(21％RRR(p＝0.00004))优于依那普利。PARADIGM-HF还显示LCZ696在HF成人患者中通常是安全的和良好耐受的(McMurray等人,2014)。LCZ696现在被考虑用于儿童作为目前可用于心血管疾病如心力衰竭(HF)的疗法的替代疗法。先天性心脏病和心肌病是儿科HF的两种最常见原因。据报道，小于16岁的先天性或后天性心脏病患者的HF发病率为10.4％，一般儿科群体中的HF发病率为2～7.7/100,000。最高的HF发病率发生在0至4岁的婴儿和儿童中。儿科HF的第二个峰(主要由于心肌病和由于先天性心脏缺陷原因的不可修复或姑息性修复引起)出现在10至18岁之间。据估计，在美国每年有12,000至35,000名19岁以下的儿童被诊断患有儿科HF。最大的HF负担来自于出生时患有先天性畸形的儿童。每1,000名活产婴儿中出现约8例先天性心脏病，其中每1000名中有1-2名发展为HF。可能存在各种各样的先天性异常。这些儿童中的大多数在1岁之前被诊断出，并且很多儿童进行了早期手术干预，通常在2岁之前。儿科HF的另一个主要原因是心肌病。在任何给定的时间点，心肌病在全世界范围影响至少100,000名儿童。最近的研究表明，美国、澳大利亚、英国和爱尔兰的心肌病年发病率相似，为每100,000名18岁或以下的儿童中约有1例。发病率最高的是1岁以下的儿童。扩张型心肌病(通常被诊断为特发性、家族性或心肌炎)是最常见的类型。在美国，18岁以下儿童中的扩张型心肌病的年发病率为每年每100,000人约0.57例。归因于家族性孤立性心肌病、先天性代谢缺陷或畸形综合征的肥厚型心肌病是第二个最常见的类型。心肌病还可以与肌营养不良如迪谢内肌营养不良和强直性肌营养不良有关。其它类型的心肌病、包括限制性和心律失常性心肌病是罕见的。在41-63％的心肌病病例中，诊断在出生后第一年期间进行，通常是由于HF的症状。这些疾病的发病率和死亡率很高，它们是1岁以上儿童心脏移植的最常见原因。近40％患有症状性的心肌病的儿童要么进行心脏移植，要么在2年内死亡。值得注意的是，迄今没有其它药物的试验证明任何药物疗法在HF患儿中的结果益处。为了研究LCZ696在儿童中的有效性和安全性，需要适当的制剂以允许儿科研究和以后的儿科治疗。这种适用于儿科患者的制剂也可适用于遇到吞咽问题的其它患者(例如由于疾病或年龄或心理原因)。液体剂型将允许这种个性化和易于吞咽递送给患者；然而，所提及的LCZ696的化学和物理稳定性以及因此的储存和运输、特别是该复合物和尤其是前药沙库巴曲的稳定性在液体中可受到妨碍，赋形剂耐受性可引起限制，并且味道考虑可使得难以以液体制剂中的溶解或分散形式提供药物。另一方面，常规的固体口服剂型(即，用于成人患者和/或将施用标准成人剂量的患者的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于口服施用的小片，具有芯和外包衣，其中‑芯包含作为活性成分的治疗有效量的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦；和至少一种可药用赋形剂，其中活性成分的有效量为每小片约2mg至约5mg，相应于1:1摩尔比的缬沙坦(游离酸)和沙库巴曲(游离酸)的各自组合量；‑外包衣是控释和/或保护性膜包衣的形式，和‑所述小片的尺寸为1mm至4mm。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.03 EP 16154153.7;2016.02.09 US 62/293,0051.用于口服施用的小片，具有芯和外包衣，其中-芯包含作为活性成分的治疗有效量的1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦；和至少一种可药用赋形剂，其中活性成分的有效量为每小片约2mg至约5mg，相应于1:1摩尔比的缬沙坦(游离酸)和沙库巴曲(游离酸)的各自组合量；-外包衣是控释和/或保护性膜包衣的形式，和-所述小片的尺寸为1mm至4mm。2.根据权利要求1的小片，其中活性成分为三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物(LCZ696)的形式。3.根据权利要求1或2的小片，其中所述小片具有1mm至3mm的直径，优选1.5mm至2.5mm的直径，更优选1.9mm至2.1mm的直径，特别是约2mm的直径。4.根据权利要求1-3任一项的小片，其中所述小片含有每片3.125mg活性成分。5.根据权利要求5的小片，其中所述小片含有每片约3mg至约4mg、优选约3.534mg的三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物。6.根据权利要求1-5任一项的小片，其中所述膜包衣具有pH依赖性释放性质，导致活性成分在5.0或更低pH下的体外溶出与活性成分在6.5或更高pH下的体外溶出相比更慢。7.根据权利要求1-6任一项的小片，其中所述小片显示出如下的活性成分体外溶出性质：当通过USP桨法以约50rpm在pH6.8和37±0.5℃的900mL0.05M磷酸盐缓冲液中测量时，-10分钟后释放出约30％重量或更多的缬沙坦和约25％重量或更多的沙库巴曲，-20分钟后释放出约35％重量或更多的缬沙坦和约30％重量或更多的沙库巴曲，-30分钟后释放出约40％重量或更多的缬沙坦和约35％重量或更多的沙库巴曲，其中％重量指沙库巴曲和缬沙坦各自相对于活性成分1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦的总有效量的重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·温岑贝格，B·特吕比，F·陈，S·P·阿亚拉索马亚尤拉，C·布什，M·伯克欣，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH