一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种7‑取代‑4‑芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物技术领域。所述7‑取代‑4‑芳基香豆素类化合物通过对香豆素的4,7位进行修饰改造得到，其结构式为

A 7 replaced 4 arylcoumarins and preparation method and application thereof

The invention discloses a 7 substituted 4 arylcoumarins preparation method and application thereof, which belongs to the technical field of anti-tumor drugs. The 7 replace 4 arylcoumarins via the 4,7 position of coumarin modified by the structural formula

【技术实现步骤摘要】
一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于抗肿瘤药物
，涉及一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。根据2013年全国肿瘤登记结果，中国恶性肿瘤发病率为235/10万，肺癌和乳腺癌分别位居男、女性发病首位，十年来中国恶性肿瘤发病率呈上升趋势，发病率与世界水平接近。但是，恶性肿瘤死亡率高于世界水平，2012年中国恶性肿瘤发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；恶性肿瘤死亡人数为220.5万，约占全球恶性肿瘤死亡人数的四分之一。在美国，恶性肿瘤患者的5年生存率大约在60％至70％，而我国恶性肿瘤患者5年生存率大约在30％左右。目前，临床对于恶性肿瘤的治疗，一般有外科手术、放射治疗及药物化疗等。其中药物化疗可以针对局部性和扩散性癌变组织，临床上应用十分广泛。但是，传统的药物选择性较差，在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常组织的细胞，导致明显的毒副作用。因此，研究开发新结构类型的抗肿瘤药物具有重要意义。4-芳基香豆素是一类具有4-芳基-2H-苯并吡喃-2-酮结构的化合物，到2003年已有130种天然4-芳基香豆素被报道，它们主要分布在滕黄科、豆科、茜草科、菊科等的58种植物。此外，4-芳基香豆素类化合物在微生物中也有少量分布。研究表明4-芳基香豆素类化合物具有抗真菌、降血糖、抗氧化等多种生物活性，也具有抗肿瘤活性。Guilet,D.等从C.dispar分离得到12个4-苯基香豆素化合物，其中isodispar、disparinolD、disparinolB对人口腔表皮样癌KB细胞具有显示的增殖抑制活性，抑制50％KB细胞生长的最低浓度(ED50)分别为8μg/mL、21μg/mL和7μg/mL。Ito,A等从Exostemaacuminatum分离得到的4-苯基香豆素具有广泛的细胞毒性，在体外对Lu1、M109、SKNSH等肿瘤细胞株的增殖具有明显的抑制作用。ChristianBailly等合成的4-苯基香豆素化合物4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5,6,7三甲氧基香豆素及4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5,7二甲氧基香豆素对CEM白血病细胞增殖具有抑制作用，IC50分别为0.52μmol/L、0.083μmol/L。并且，这两个化合物能够有效的抑制微管蛋白的组装，使细胞大量停滞在G2/M期，从而诱导细胞的凋亡。因此，基于4-苯基香豆素的抗肿瘤活性，对其进行修饰改造，合成一系列新的具有抗肿瘤活性的待筛选4-芳基香豆素衍生物，对抗肿瘤药物的研究与开发及日后的临床应用具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用，该类化合物通过对香豆素的4,7位进行修饰改造得到，具有良好的抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术提供了一种7取代-4-芳基香豆素类化合物，其结构式为：其中，R1为甲基、乙基、丙基或氢；R2为氢、单取代基或双取代基，其中单取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基，双取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种；R3为甲氧基、乙氧基、氨基、脂肪伯氨基、脂肪仲氨基、氮杂环、氨基酸或取代苯氨基；X1、X2为C或N，且X1、X2不同时为N。当X1、X2＝C时，香豆素的4位取代基为苯基或取代苯基，其中取代苯基为单取代或双取代，取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种；当X1＝N、X2＝C时，香豆素的4位取代基为3-吡啶基或取代3-吡啶基，其中取代3-吡啶基为单取代或双取代，取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种；当X1＝C、X2＝N时，香豆素的4位取代基为4-吡啶基或取代4-吡啶基，其中取代4-吡啶基为单取代或双取代，取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种。所述R3中取代苯氨基中的取代基为2-甲基-5-硝基、3-甲氧羰基、4-甲氧羰基、乙氧羰基、甲氨基羰基、二乙氨基羰基、4-甲基哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、2-二甲氨基-1-乙氨基羰基，3-甲氨基磺酰基、4-甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、4-吗啉基磺酰基或2-二甲氨基-1-乙氨基磺酰基。所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，与乙醇经酯化反应生成酯，再与乙酸乙酯在NaOEt作用下发生Claisen酯缩合反应生成β酮酸酯；步骤2：β酮酸酯与带有取代基的酚在酸催化作用下发生Pechmann缩合反应，得到4-芳基香豆素母核；步骤3：4-芳基香豆素母核与氯乙酸乙酯通过Williamson反应生成带有4-芳基香豆素母核的醚，再经酯水解，得到带有4-芳基香豆素母核的酸；步骤4：带有4-芳基香豆素母核的酸与醇、氨、脂肪伯胺、脂肪仲胺、氮杂环、氨基酸或取代苯胺经缩合反应得到7-取代-4-芳基香豆素类化合物。所述步骤1的具体操作为：称取苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，加入无水乙醇中溶解，然后向其中滴加浓H2SO4，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去乙醇，调节pH值至8～9，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相合并后用无水Na2SO4干燥，再旋蒸除去乙酸乙酯，得到苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙酯；称取苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙酯，加入NaOEt和乙酸乙酯，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去乙酸乙酯，调节pH值至8～9，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相合并后用无水Na2SO4干燥，再经硅胶柱色谱分离纯化，得到β酮酸酯。所述步骤2的具体操作为：称取β酮酸酯于反应容器中，加入带有取代基的酚和无水乙醇，冰浴条件下滴加浓H2SO4，室温下搅拌反应，反应结束后调节pH值至中性，析出固体，抽滤，滤饼烘干后重结晶，得到4-芳基香豆素母核。所述步骤3的具体操作为：以4-芳基香豆素母核、氯乙酸乙酯和无水K2CO3为原料，丙酮为溶剂，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去丙酮，再加入H2O，析出固体，抽滤，滤饼烘干，得到带有4-芳基香豆素母核的醚；将带有4-芳基香豆素母核的醚用THF溶解，再加入LiOH·H2O和H2O，室温下搅拌反应，反应结束后旋蒸除去THF，加入冰水，用HCl酸化至pH值为2～3，析出固体，抽滤，滤饼烘干，得到带有4-芳基香豆素母核的酸。所述步骤4的具体操作为：称取带有4-芳基香豆素母核的酸与醇、氨、脂肪伯胺、脂肪仲胺、氮杂环、氨基酸或取代苯胺，以二氯甲烷为溶剂，加入缩合剂DCC、EDCI或TBTU，室温下搅拌反应，反应结束后加入水，用二氯甲烷萃取，萃取的有机相用无水Na2SO4干燥，再经柱色谱分离纯化，得到7-取代-4-芳基香豆素类化合物。所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物在制备抗结肠癌药物、抗乳腺癌药物和/或抗肺癌药物中的应用。所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种7取代‑4‑芳基香豆素类化合物，其特征在于，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种7取代-4-芳基香豆素类化合物，其特征在于，其结构式为：其中，R1为甲基、乙基、丙基或氢；R2为氢、单取代基或双取代基，其中单取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基，双取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种；R3为甲氧基、乙氧基、氨基、脂肪伯氨基、脂肪仲氨基、氮杂环、氨基酸或取代苯氨基；X1、X2为C或N，且X1、X2不同时为N。2.根据权利要求1所述的7取代-4-芳基香豆素类化合物，其特征在于：所述R3中取代苯氨基中的取代基为2-甲基-5-硝基、3-甲氧羰基、4-甲氧羰基、乙氧羰基、甲氨基羰基、二乙氨基羰基、4-甲基哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、2-二甲氨基-1-乙氨基羰基，3-甲氨基磺酰基、4-甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、4-吗啉基磺酰基或2-二甲氨基-1-乙氨基磺酰基。3.权利要求1或2所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，与乙醇经酯化反应生成酯，再与乙酸乙酯在NaOEt作用下发生Claisen酯缩合反应生成β酮酸酯；步骤2：β酮酸酯与带有取代基的酚在酸催化作用下发生Pechmann缩合反应，得到4-芳基香豆素母核；步骤3：4-芳基香豆素母核与氯乙酸乙酯通过Williamson反应生成带有4-芳基香豆素母核的醚，再经酯水解，得到带有4-芳基香豆素母核的酸；步骤4：带有4-芳基香豆素母核的酸与醇、氨、脂肪伯胺、脂肪仲胺、氮杂环、氨基酸或取代苯胺经缩合反应得到7-取代-4-芳基香豆素类化合物。4.根据权利要求3所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1的具体操作为：称取苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，加入无水乙醇中溶解，然后向其中滴加浓H2SO4，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去乙醇，调节pH值至8～9，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相合并后用无水Na2SO4干燥，再旋蒸除去乙酸乙酯，得到苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙酯；称取苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：李义平，赵阳，高艳娟，马影，金政宇，胡延祯，王亚文，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61