狼毒宁B在制备用于防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开狼毒宁B的药物新用途，具体公开了狼毒宁B在制备预防和治疗包括脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、氧化应激性脑损伤、脑缺血后遗症等神经细胞损伤相关疾病药物中的用途。狼毒宁B是从瑞香科狼毒属瑞香狼毒根部的乙醇提取物中分离得到，其结构特点为两个二氢黄酮通过C‑3位碳碳单键相互连接形成的双二氢黄酮。发明专利技术人在药物活性评价中发现该类化合物对于缺血性脑损伤具有显著的保护作用，可以用作抗脑缺血等神经细胞损伤相关疾病药物在临床上使用。

Ning chamaejasme B in preparation of applications for prevention of nerve cell injury related diseases in medicine

The invention discloses a new drug use chamaejasme Ning B and Ning B disclosed chamaejasme for prevention and treatment of cerebral ischemic disease, including cerebral ischemia reperfusion injury and oxidative stress in brain injury, cerebral ischemic sequelae of injury of nerve cells in drug use related diseases in the system. Ning chamaejasme B were isolated from the ethanol extract from Stellera chamaejasme root Thymelaeaceae in the characteristics of the structure is double two two two hydrogen hydrogen flavonoids flavonoids by C 3 carbon interconnected. Inventors in the evaluation of drug activity found that these compounds have significant protective effects on ischemic brain injury, and can be used as drugs for cerebral ischemia and other nerve cell injury related diseases.

【技术实现步骤摘要】
狼毒宁B在制备用于防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及狼毒宁B在制备治疗包括脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、氧化应激性脑损伤等神经细胞损伤相关疾病药物中的应用。技术背景神经细胞损伤相关疾病以脑血管疾病为代表，包括脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、氧化应激性脑损伤、脑缺血后遗症等。脑血管疾病具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点，是威胁人群健康的主要病种之一，而脑卒中为其代表，是世界上最重要的致死性疾病之一，其中缺血性脑卒中患者占脑卒中总患者的比例为60-80％。缺血性脑卒中是指由于各种原因引起脑部血液供应障碍、缺血缺氧导致脑组织坏死、软化，而出现局灶或完全神经功能缺损症状，在不同疾病阶段(急性期、恢复期和二级预防)可衍生表现为脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、氧化应激性脑损伤、脑缺血后遗症等。临床上主要采取改善脑血循环治疗(如溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等)和神经细胞保护治疗。但是由于缺血性脑卒中的病理生理过程的复杂性，目前仍未找到彻底有效的治疗方案。中西医防治脑卒中已经取得了实际进展，中药以其疗效佳、不良反应小等的特点被应用到临床治疗的急性期、恢复期和二级预防。然而大部分中药的药理机制仍未得到证实，这在一定程度上限制了中药在治疗脑卒中的应用。而西医防治缺血性脑卒中主要包括手术治疗和药物治疗，其中改善脑血循环和神经保护是对缺血损伤病理干预的研究热点。溶栓剂、抗凝剂与神经保护剂的开发与应用给脑卒中患者带来福音的同时，困扰着医患的是西药存在不良反应大、价格昂贵及长期疗效待商榷等不足。因此开发出临床效果好的药物，市场前景十分广阔。狼毒宁B(chamaejasmeninB)属于双二氢黄酮类化合物，是瑞香科(Thymelaeaceae)植物瑞香狼毒(StellerachamaejasmeL.)的特征性化学成分之一。药理研究表明，狼毒宁B具有抑制乳腺癌(Oncotarget，2016，7(30)：48180-48192)、肝癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤，结肠癌、宫颈癌(ActaPharmacologicaSinica，2013(34)：262)等作用；此外，狼毒宁B还能具有抑制有丝分裂和抗真菌的作用(Chemical&PharmaceuticalBulletin，2005，53(7)：776-779)；在降糖方面，狼毒宁B可抑制醛糖还原酶，改善糖尿病并发症如神经病，白内障形成，肾病和视网膜病变(PharmaceuticalBiology，2005，43(1)：12-14)。目前有关狼毒宁B的中国专利技术专利仅可见制备方法(CN104610214A、CN105315118A、CN106866601A)和制备抗癌药物方面(CN103933027A、CN103933029A)，未见在防治神经细胞损伤相关疾病的任何报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供狼毒宁B的一种新药用用途，发现狼毒宁B在防治包括脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、氧化应激性脑损伤、脑缺血后遗症等在内的神经细胞损伤相关疾病药物具有良好的效果。本专利技术的技术方案如下：狼毒宁B在制备防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述狼毒宁B的英文名：chamaejasmeninB；分子量：570；分子式：C32H26O10。本专利技术所述的狼毒宁B可以从瑞香狼毒中提取得到，也可以由合成或其他方法制得。具体的应用中，狼毒宁B的用量为每天1-100mg/kg体重，进一步优选为1-30mg/kg，更优选为5-20mg/kg。所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的其药学上可接受的盐选自化合物和无机碱、有机碱成的盐。进一步地，上述药物中，可根据需要加入一种或多种药学上可接受的增效剂、载体或赋形剂。所述药学上可接受的增效剂选自神经保护剂(如依达拉奉、尼莫地平、地塞米松等)、溶栓剂(如尿激酶、瑞替普酶等)、抗凝剂(如肝素、华法林等)、抗血小板药物(如阿司匹林、阿昔单抗、氟西汀等)、降纤剂(如降纤酶、巴曲酶等)、血管扩张剂(如桂哌齐特、奥扎格雷、前列地尔等)、中药及天然药物(如丁基苯酞、银杏制剂等)等的一种或几种。所述的药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。进一步地，本专利技术提供的药物组合物为临床上任何可接受的任何剂型形式，包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时，是片剂、胶囊、口服液、糖浆、颗粒和滴丸；用于肠胃外给药途径时，是水针、冻干粉针、无菌粉针和输液。所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于口服制剂的药用赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体等。所述口服制剂的药用填充剂选自水溶性填充剂(蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇等)和水不溶性填充剂(淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等)；粘合剂选自蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、5％-20％的明胶溶液、3％-5％的聚乙烯吡咯烷酮溶液等；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等；崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等。所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂，包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、pH调节剂。所述注射剂的药用溶剂选自注射用水和非水溶剂(聚乙二醇类、甘油、注射用大豆油等)；抗氧剂选自亚硫酸氢钠、维生素C、谷胱甘肽中的一种或多种；助溶剂选自吐温80、聚乙二醇类、盐酸半胱氨酸等；吸附剂选自针用活性炭、交联聚维酮、分子筛等；渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇等；pH调节剂选自柠檬酸钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠等。本专利技术的药物剂型可使用药物制剂领域常规的方法生产，没有特别限制。例如，本专利技术片剂可通过使用本领域公知的合适的方法制粒、干燥、筛分和成型等等。制粒可通过本领域公知的任何合适的方法进行，例如湿法制粒、干法制粒或喷雾制粒等。此外，例如干燥和筛分的方法可以根据进行制粒的需要进行。主要药剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂等等的混合物还可直接形成片剂。如果需要薄膜包衣，可以使用本领域已知的任何薄膜包衣装置，并且作为薄膜包衣基质，合适的实例包括糖衣基、亲水膜包衣基、肠溶薄膜包衣基和缓释薄膜包衣基等。附图说明：图1狼毒宁B对脑缺血大鼠体重的影响图2狼毒宁B对脑缺血大鼠Longa’s评分的影响图3狼毒宁B对缺脑血大鼠mNSS评分的影响图4狼毒宁B对脑缺血大鼠脑梗死体积的影响图5狼毒宁B对脑缺血大鼠缺血脑组织羰基蛋白质的影响图6狼毒宁B对脑缺血大鼠缺血脑组织丙二醛的影响图7狼毒宁B对氧化应激诱导SH-SY5Y神经细胞损伤的保护作用具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明，但本专利技术的内容不局限于此。一、生物活性实施例实施例1狼毒宁B对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用大鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)模型制备：采用线栓法制备大鼠大脑中动脉梗塞模型。术前将大鼠禁食12h。1％戊巴比妥钠(50mg·kg-1)腹腔注射麻醉大鼠，将大鼠仰卧位固定于手术板上，于颈部正中切开约1.5cm开口，分离暴露右侧本文档来自技高网...

【技术保护点】
狼毒宁B或其药学上可接受的盐或其组合物在制备预防或治疗神经细胞损伤相关疾病药物中的应用，其中神经细胞损伤相关疾病包括脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、氧化应激性脑损伤、脑缺血后遗症等，其特征在于，所述狼毒宁B为从瑞香狼毒中分离得到，其结构式如下式所示：

【技术特征摘要】
1.狼毒宁B或其药学上可接受的盐或其组合物在制备预防或治疗神经细胞损伤相关疾病药物中的应用，其中神经细胞损伤相关疾病包括脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、氧化应激性脑损伤、脑缺血后遗症等，其特征在于，所述狼毒宁B为从瑞香狼毒中分离得到，其结构式如下式所示：。2.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的其药学上可接受的盐选自化合物和无机碱、有机碱成的盐。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为药物组合物，药物组合物由狼毒宁B与一种或多种药学上可接受的增效剂、载体或赋形剂制备而成。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的药物组合物为临床上任何可接受的任何剂型形式，药物组合物给药剂量为每天1-100mg/kg体重的狼毒宁B，其中优选剂量为1-30mg/kg，最优选剂量为5-20mg/kg。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药学上可接受的增效剂选自神经保护剂(如依达拉奉、尼莫地平、地塞米松等)、溶栓剂(如尿激酶、瑞替普酶等)、抗凝剂(如肝素、华法林等)、抗血小板药物(如阿司匹林、阿昔单抗、氟西汀等)、降纤剂(如降纤酶、巴曲酶等)、血管扩张剂(如桂哌齐特、奥扎格雷、前列地尔等)、中药及天然药物(如丁基苯酞、银杏制剂等)等的一种或几种。6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。7.根据权利要求3所述的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：续洁琨，张维库，贺晓丽，赫军，刘淑娜，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：北京,11