The present invention is used for the treatment of the object in any mammal in need of transfusion of RBC anemia, anemia, low or intermediate risk 1 myelodysplastic syndrome (MDS) and / or non proliferation of chronic myeloid leukemia (CMML) single nuclear cell method, wherein said method comprises the activin ActRII signal transduction give the object in need of treatment inhibitors.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激活素-ACTRII拮抗剂及用于治疗贫血症的用途1.相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月3日提交的美国临时专利申请号62/086,977的优先权的权益。本申请还要求2014年12月5日提交的美国临时专利申请号62/088,478、2015年4月28日提交的美国临时专利申请号62/153,872、2015年6月10日提交的美国临时专利申请号62/173,782和2015年9月15日提交的美国临时专利申请号62/218,728的优先权的权益;其每一个的完整公开内容均通过引用以其整体结合到本文中并且用于所有目的。2.序列表本申请与序列表的计算机可读形式(CRF)拷贝一起提交,所提交的文件名为“12827_978_228_Sequence_Listing.txt”,于2015年11月19日创建,大小为93,638字节,与序列表的纸质复印件完全相同,通过引用以其整体结合到本文中并且用于所有目的。3.领域本文提供的是用于长期治疗对象的(i)贫血症;(ii)需要RBC输血的贫血症;(iii)骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS);和/或(iv)非增殖慢性髓单核细胞白血病(CMML)的方法,其中所述方法包括将激活素-ActRII信号转导抑制剂(Activin-ActRIIsignalinginhibitor)给予需要长期治疗的对象。这样的激活素-ActRII信号转导抑制剂可以是ActRIIA和/或ActRIIB信号转导的信号转导抑制剂。本文提供的是长期治疗对象的(i)贫血症;(ii)需要红细胞(redbloodcell,RBC) ...
【技术保护点】
治疗对象的血液相关紊乱的方法,包括(a)测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比;和(b)如果所述对象中至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%的成红细胞是环形铁粒幼细胞,将介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.03 US 62/086,977;2014.12.05 US 62/088,478;1.治疗对象的血液相关紊乱的方法,包括(a)测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比;和(b)如果所述对象中至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%的成红细胞是环形铁粒幼细胞,将介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象。2.权利要求1的方法,其中所述血液相关紊乱是贫血症、需要输血的贫血症、骨髓增生异常综合征(MDS)或非增殖慢性髓单核细胞白血病(CMML)。3.权利要求1或2的方法,其中在第一时间测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比。4.权利要求3的方法,其中所述第一时间是在将药学上有效剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象的1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、3个月、4个月、5个月或6个月以内。5.治疗对象的血液相关紊乱的方法,包括将激活素受体II型(ActRII)信号转导抑制剂以药学上有效剂量给予所述对象并且持续一段时间周期以实现(i)与所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比相比,所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比长期降低;和/或(ii)与在将初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象之前的一段时间周期所述对象的血红蛋白水平相比,所述对象的血红蛋白水平长期增加;其中所述药学上有效剂量为介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间,和其中所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%。6.权利要求5的方法,其中所述血液相关紊乱是贫血症、MDS或非增殖CMML。7.治疗对象的贫血症的方法,包括将激活素受体II型(ActRII)信号转导抑制剂以药学上有效剂量给予所述对象并且持续一段时间周期以实现(i)与所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比相比,所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比长期降低;和/或(ii)与在将初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象之前的一段时间周期所述对象的血红蛋白水平相比,所述对象的血红蛋白水平长期增加;其中所述药学上有效剂量为介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间,和其中所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%。8.权利要求7的方法,其中所述对象是需要RBC输血的对象。9.用于治疗对象的MDS的方法,包括将ActRII信号转导抑制剂以药学上有效剂量给予所述对象并且持续一段时间周期以实现(i)与所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比相比,所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比长期降低;和/或(ii)与在将初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象之前的一段时间周期所述对象的血红蛋白水平相比,所述对象的血红蛋白水平长期增加;其中所述药学上有效剂量为介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间,和其中所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%。10.用于治疗对象的非增殖CMML的方法,包括将ActRII信号转导抑制剂以药学上有效剂量给予所述对象并且持续一段时间周期以实现(i)与所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比相比,所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比长期降低;和/或(ii)与在将初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象之前的一段时间周期所述对象的血红蛋白水平相比,所述对象的血红蛋白水平长期增加;其中所述药学上有效剂量为介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间,和其中所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%。11.权利要求5-10中任一项的方法,其中所述ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期是1、2、3、4、5或6个月。12.权利要求5-11中任一项的方法,其中所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比是在将初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象之前的一段时间周期所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比。13.权利要求5-12中任一项的方法,其中在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后至少1、2、3、4、5、6、12、18或24个月,维持所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比的长期降低。14.权利要求5-13中任一项的方法,其中所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比的长期降低是比所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的初始百分比低至少1.5、2.5、5.0、7.5或10.0倍,持续时间为在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后至少6、12、18或24个月。15.权利要求5-14中任一项的方法,其中所述对象的初始血红蛋白水平为在将初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象之前的一段时间周期,所述对象的血红蛋白水平。16.权利要求5-15中任一项的方法,其中所述对象的初始血红蛋白水平为小于约11g/dL。17.权利要求5-16中任一项的方法,其中在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后至少3、4、5、6、12、18或24个月,维持所述对象的血红蛋白水平的长期增加。18.权利要求5-17中任一项的方法,其中所述对象的血红蛋白水平的长期增加是在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后至少3、4、5、6、12、18或24个月,所述对象的血红蛋白水平为介于约11g/dL和18g/dL之间。19.权利要求5-17中任一项的方法,其中在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后至少3、4、5、6、12、18或24个月,所述对象不需要红细胞输血。20.前述权利要求中任一项的方法,其中所述ActRII信号转导抑制剂按每三周一次给予。21.权利要求1-19中任一项的方法,其中所述ActRII信号转导抑制剂按(i)每28天一次;或(ii)每42天一次给予。22.前述权利要求中任一项的方法,其中所述ActRII信号转导抑制剂经由注射给予。23.权利要求16的方法,其中所述ActRII信号转导抑制剂经皮下给予。24.前述权利要求中任一项的方法,其中所述方法还包括在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后6、12、18和/或24个月,测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的另一百分比。25.前述权利要求中任一项的方法,其中所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比通过普鲁士蓝染色来测定。26.前述权利要求中任一项的方法,其中所述方法还包括在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后6、12、18和/或24个月,测定所述对象的另一血红蛋白水平。27.用于治疗对象的血液相关紊乱的方法,其中所述方法包括:(a)测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比;和(b)(i)如果所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%,将ActRII信号转导抑制剂以介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量给予所述对象一段短的时间周期,或(ii)如果所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比为小于10%,将ActRII信号转导抑制剂以介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量给予所述对象一段长的时间周期。28.权利要求27的方法,其中所述血液相关紊乱是贫血症、需要输血的贫血症、MDS或非增殖CMML。29.用于治疗对象的贫血症的方法,其中所述方法包括:(a)测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第一百分比;和(b)(i)如果所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第一百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%,将ActRII信号转导抑制剂以介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量给予所述对象一段短的时间周期,或(ii)如果所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比为小于10%,将ActRII信号转导抑制剂以介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量给予所述对象一段长的时间周期。30.权利要求29的方法,其中所述对象是需要输血的对象。31.用于治疗对象的MDS的方法,其中所述方法包括:(a)测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第一百分比;和(b)(i)如果所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第一百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%,将ActRII信号转导抑制剂以介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量给予所述对象一段短的时间周期,或(ii)如果所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比为小于10%,将ActRII信号转导抑制剂以介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量给予所述对象一段长的时间周期。32.用于治疗对象的非增殖CMML的方法,其中所述方法包括:(a)测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第一百分比;和(b)(i)如果所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第一百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%,将ActRII信号转导抑制剂以介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量给予所述对象一段短的时间周期,或(ii)如果所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比为小于10%,将ActRII信号转导抑制剂以介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的药学上有效剂量给予所述对象一段长的时间周期。33.权利要求27-32中任一项的方法,其中在ActRII信号转导抑制剂给药的短的时间周期之后至少6、12、18或24个月,所述给予ActRII信号转导抑制剂短的时间周期的对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第一百分比被降低至小于10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或小于1%。34.权利要求27-33中任一项的方法,其中所述对象的血红蛋白水平为小于约11g/dL。35.权利要求27-34中任一项的方法,其中在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后至少3、4、5、6、12、18或24个月,所述给予ActRII信号转导抑制剂一段短的时间周期的对象的血红蛋白水平为介于约11g/dL和18g/dL之间。36.权利要求27-35中任一项的方法,其中所述短的时间周期是1、2、3、4或5个月。37.权利要求27-35中任一项的方法,其中所述长的时间周期是至少6、12、18或24个月。38.权利要求27-36中任一项的方法,其中在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后至少3、4、5、6、12、18或24个月,所述对象不需要红细胞输血。39.权利要求27-38中任一项的方法,其中所述ActRII信号转导抑制剂按每三周一次给予。40.权利要求27-38中任一项的方法,其中所述ActRII信号转导抑制剂按(i)每28天一次;或(ii)每42天一次给予。41.权利要求27-40中任一项的方法,其中所述ActRII信号转导抑制剂经由注射给予。42.权利要求41的方法,其中所述ActRII信号转导抑制剂经皮下给予。43.权利要求27-42中任一项的方法,其中所述方法还包括在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后6、12、18和/或24个月,测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第二百分比。44.权利要求27-43中任一项的方法,其中所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比通过普鲁士蓝染色来测定。45.权利要求27-43中任一项的方法,其中所述方法还包括在ActRII信号转导抑制剂给药的时间周期之后6、12、18和/或24个月,测定所述对象的血红蛋白水平。46.治疗对象的血液相关紊乱的方法,其中所述方法包括:(a)经过测定所述对象具有:所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%;(b)将介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象;(c)在一段时间周期之后测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第二百分比;和(d)任选将调整剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象。47.权利要求46的方法,其中所述血液相关紊乱是贫血症、需要输血的贫血症、MDS或非增殖CMML。48.治疗对象的贫血症的方法,其中所述方法包括:(a)经过测定所述对象具有:所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%;(b)将介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象;(c)在一段时间周期之后测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第二百分比;和(d)任选将调整剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象。49.权利要求48的方法,其中所述对象是需要输血的对象。50.治疗对象的MDS的方法,其中所述方法包括:(a)经过测定所述对象具有:所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%;(b)将介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象;(c)在一段时间周期之后测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第二百分比;和(d)任选将调整剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象。51.治疗对象的非增殖慢性髓单核细胞白血病(CMML)的方法,其中所述方法包括:(a)经过测定所述对象具有:所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的百分比为至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或至少20%;(b)将介于0.1mg/kg和2.0mg/kg之间的初始剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象;(c)在一段时间周期之后测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第二百分比;和(d)任选将调整剂量的ActRII信号转导抑制剂给予所述对象。52.权利要求46-51中任一项的方法,其中所述时间周期是1、2、3、4、5或6个月。53.权利要求46-52中任一项的方法,其中所述初始剂量经由注射给予。54.权利要求53的方法,其中所述初始剂量经皮下给予。55.权利要求46-54中任一项的方法,其中所述初始剂量按每三周一次给予。56.权利要求46-54中任一项的方法,其中所述初始剂量按(i)每28天一次;或(ii)每42天一次给予。57.权利要求46-56中任一项的方法,其中在测定所述对象中是环形铁粒幼细胞的成红细胞的第一百分比之后马上或在其至多1天、2天、3天、4天、5天、6天、或1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月以内,将所述初始剂量给予所...
【专利技术属性】
技术研发人员:肯尼思·M·阿蒂,克里斯多佛·罗瓦尔迪,阿伯达拉曼恩·拉亚德姆,
申请(专利权)人:细胞基因公司,埃克赛勒隆制药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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