下式化合物和其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］是芳基、环（低级）烷基或杂环基，它们各自被选自下述的取代基所取代：卤素；羟基；硝基；氨基；酰基；取代的酰基；酰基（低级）烷基亚磺酰基；酰基（低级）烷基磺酰基；酰氧基；低级烷基氨基（低级）烷基氨基甲酰氧基；芳基；氰基；杂环基； 被酰基、取代的酰基、芳基或酰基取代的芳基选择取代的低级链烯基； 被氨基、酰基氨基或取代的酰基氨基选择取代的低级链炔基； 被选自下述的基团选择取代的低级烷基：卤素、氨基、低级烷氨基、酰基氨基、取代的酰基氨基、羟基、酰氧基、酰基（低级）链烷酰氧基、酰基、取代的酰基、酰基（低级）烷氧基亚氨基、芳基或酰基取代的芳基； 被酰基或取代的酰基选择取代的低级烷硫基； 被选自下述的基团选择取代的烷氧基：芳基、取代的芳基、羟基、酰氧基、氨基、低级烷氨基、保护的氨基、杂环基、酰基取代的吡啶基、取代的酰基取代的吡啶基、卤素、酰基（低级）烷氨基、Ｎ－保护的酰基（低级）烷氨基、Ｎ－酰基（低级）烷基－Ｎ－（低级）烷氨基、酰基、取代的酰基、酰氨基、取代的酰氨基、低级烷基肼基羰基氨基、羟基亚氨基、酰基（低级）烷氧基亚氨基、取代的酰基（低级）烷氧基亚氨基、酰基（低级）烷氧基、胍基或Ｎ－保护的胍基；和 被酰基或取代的酰基选择取代的低级链烯氧基； Ｒ↑［２］是氢；被羟基、芳基或酰基选择取代的低级烷基；或环（低级）烷基； Ｒ↑［３］是氢；卤素；羟基；酰氧基；取代的酰氧基；被羟基或低级烷氧基选择取代的低级烷基；被芳基、氨基、保护的氨基、酰基、羟基、氰基或低级烷硫基选择取代的低级烷氧基；硝基；氨基；酰基；取代的酰基；或环（低级）烷氧基； Ｒ↑［４］是羟基；卤素；硝基；氨基；保护的氨基；低级烷氨基；酰氧基；氨基（低级）烷氨基；Ｎ－保护的氨基（低级）烷氨基；被选自下述的基团选择取代的低级烷氧基：羟基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保护的氨基、杂环基或胍基；被选自下述的基团选择取代的低级烷硫基：酰基、取代的酰基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保护的氨基、杂环基、羟基、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基（低级）烷氧基或取代的芳基（低级）烷氧基；被选自下述的基团取代的低级烷基：酰基、取代的酰基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保护的氨基、杂环基、羟基、低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；被酰基选择取代的低级链烯基；被羟基、氨基、保护的氨基、低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基选择取代的低级链炔基；氨基（低级）…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的，药用的苯甲酰胺衍生物和其药学上可接受的盐。
技术介绍
已知某些苯甲酰胺衍生物可作为后叶加压素拮抗剂，例如，PCT国际公开号WO 91/05549和WO 95/29152，以及欧洲专利公开号EP0620216。本专利技术的公开本专利技术涉及新的苯甲酰胺衍生物和其药学上可接受的盐。更具体地，本专利技术涉及新的苯甲酰胺衍生物和其药学上可接受的盐，它们具有下述活性后叶加压素拮抗活性、血管舒张活性、减低血压活性、抑制肝的糖释放的活性、抑制肾小球膜细胞生长的活性、水利尿活性、抑制血小板凝聚活性、催产素拮抗活性等，本专利技术还涉及含有上述化合物的药物组合物，和涉及治疗和/或预防人或动物的下述疾病的方法高血压、心力衰竭、肾机能不全、水肿、腹水、后叶加压素分泌紊乱综合症、肝硬变、血钠过少、血钾过少、糖尿病、循环疾病、脑血管疾病(例如大脑水肿，大脑梗塞等)、梅尼埃尔综合症(例如梅尼埃尔病等)、运动疾病等。本专利技术的一个目的是提供具有上述活性的新的和有用的苯甲酰胺衍生物。本专利技术的另一目的是提供制备所述苯甲酰胺衍生物和其盐的方法。本专利技术的另一目的是提供含有所述苯甲酰胺衍生物和其可药用盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术还有一个目的是提供一种用所述苯甲酰胺衍生物和其可药用盐治疗和/或预防人或动物的上述疾病的治疗方法。本专利技术的目的产物苯甲酰胺衍生物和其可药用盐是新的，可用下面的通式(I)表示 其中R1是芳基、环(低级)烷基或杂环基，它们各自被选自下述的取代基所取代卤素；羟基；硝基；氨基；酰基；取代的酰基；酰基(低级)烷基亚磺酰基；酰基(低级)烷基磺酰基；酰氧基；低级烷基氨基(低级)烷基氨基甲酰氧基；芳基；氰基；杂环基；被酰基、取代的酰基、芳基或酰基取代的芳基选择取代的低级链烯基；被氨基、酰基氨基或取代的酰基氨基选择取代的低级链炔基；被选自下述的基团选择取代的低级烷基卤素、氨基、低级烷氨基、酰基氨基、取代的酰基氨基、羟基、酰氧基、酰基(低级)链烷酰氧基、酰基、取代的酰基、酰基(低级)烷氧基亚氨基、芳基或酰基取代的芳基；被酰基或取代的酰基选择取代的低级烷硫基；被选自下述的基团选择取代的烷氧基芳基、取代的芳基、羟基、酰氧基、氨基、低级烷氨基、保护的氨基、杂环基、酰基取代的吡啶基、取代的酰基取代的吡啶基、卤素、酰基(低级)烷氨基、N-保护的酰基(低级)烷氨基、N-酰基(低级)烷基-N-(低级)烷氨基、酰基、取代的酰基、酰氨基、取代的酰氨基、低级烷基肼基羰基氨基、羟基亚氨基、酰基(低级)烷氧基亚氨基、取代的酰基(低级)烷氧基亚氨基、酰基(低级)烷氧基、胍基或N-保护的胍基；和被酰基或取代的酰基选择取代的低级链烯氧基；R2是氢；被羟基、芳基或酰基选择取代的低级烷基；或环(低级)烷基；R3是氢；卤素；羟基；酰氧基；取代的酰氧基；被羟基或低级烷氧基选择取代的低级烷基；被芳基、氨基、保护的氨基、酰基、羟基、氰基或低级烷硫基选择取代的低级烷氧基；硝基；氨基；酰基；取代的酰基；或环(低级)烷氧基；R4是羟基；卤素；硝基；氨基；保护的氨基；低级烷氨基；酰氧基；氨基(低级)烷氨基；N-保护的氨基(低级)烷氨基；被选自下述的基团选择取代的低级烷氧基羟基、芳基、取代的芳基、酰基、取代的酰基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保护的氨基、杂环基或胍基；被选自下述的基团取代的低级烷硫基酰基、取代的酰基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保护的氨基、杂环基、羟基、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基(低级)烷氧基或取代的芳基(低级)烷氧基；被选自下述的基团取代的低级烷基酰基、取代的酰基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、取代的酰氨基、保护的氨基、杂环基、羟基、低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；被酰基选择取代的低级链烯基；被羟基、氨基、保护的氨基、低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基选择取代的低级链炔基；氨基(低级)烷基磺酰基；N-保护的氨基(低级)烷基磺酰基；低级烷氨基磺酰基；杂环基磺酰基；氨基(低级)烷基亚磺酰基；N-保护的氨基(低级)烷基亚磺酰基；哌啶氧基；或N-保护的哌啶氧基；R5是氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素；A是单键，O或NH；E是低级亚烷基，低级亚链烯基，-C(O)-，-S(O)2-，或式为-G-J-基团，其中G是低级亚烷基，J是O或-N(R6)-(其中R6是氢或N-保护的基团)；X是-CH＝CH-，-CH＝N-或S；和Y是CH或N。目的化合物或其盐可按照下面的反应流程图所示的方法制备。方法1 方法2 方法3 方法4 方法5 方法6 方法7 方法8 方法9 方法10 方法11 方法12 方法13 方法14 方法15 方法16 方法17 方法18 方法19 方法20 方法21 方法22 方法23 方法24 方法25 方法26 方法27 方法28 方法29 方法30 方法31 方法32 方法33 方法34 方法35 方法36 方法37 方法38 方法39 其中R1、R2、R3、R4、R5、A、E、X和Y各自如上文定义，Ea是-C(O)-或-S(O)2-；R1a是芳基、卤代芳基、环(低级)烷基或杂环基，它们各自被酯化的羧基所取代；被酯化的羧基或酯化羧基-取代芳基取代的低级链烯基；被酯化的羧基、酯化羧基(低级)烷酰氧基或酯化羧基(低级)烷氧基亚氨基取代的低级烷基；被酯化的羧基取代的低级烷硫基；被选自下述的基团取代的烷氧基酯化羧基-取代芳基、酯化羧基-取代吡啶基、酯化羧基(低级)烷氨基、N-保护的酯化羧基(低级)烷氨基、N-酯化羧基(低级)烷基-N-低级烷氨基、酯化羧基或酯化羧基(低级)烷氧基亚氨基；被酯化的羧基取代的低级链烯氧基；R1b是芳基、卤代芳基、环(低级)烷基或杂环基，它们各自被羧基所取代；被羧基或羧基-取代的芳基取代的低级链烯基；被羧基、羧基(低级)烷酰氧基或羧基(低级)烷氧基亚氨基取代的低级烷基；被羧基取代的低级烷硫基；被选自下述的基团取代的烷氧基羧基-取代芳基、羧基-取代吡啶基、羧基(低级)烷氨基、N-保护的羧基(低级)烷氨基、N-羧基(低级)烷基-N-低级烷氨基、羧基或羧基(低级)烷氧基亚氨基；被羧基取代的低级链烯氧基；R4a是被酯化的羧基取代的低级烷氧基；被酯化的羧基取代的低级烷硫基；被酯化的羧基取代的低级烷基；或被酯化的羧基取代的低级链烯基；R4b是被羧基取代的低级烷氧基；被羧基取代的低级烷硫基；被羧基取代的低级烷基；或被羧基取代的低级链烯基；R4c是保护的氨基；N-保护的哌啶氧基；N-保护的氨基(低级)烷氨基；保护的氨基取代的低级烷氧基；保护的氨基取代的低级烷硫基；保护的氨基取代的低级烷基；保护的氨基取代的低级链炔基；或N-保护的氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：濑户井宏行，大川武彦，善光龙哉，泽田仁，佐藤健太郎，田中洋和，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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