MK2抑制剂、其合成和其中间体制造技术

本公开提供可用于合成MK2激酶抑制剂的新颖合成中间体。颖合成中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MK2抑制剂、其合成和其中间体
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2021年2月1日提交的美国临时申请第63/144,361号的权益，所述申请以引用方式整体并入本文中。


[0003]本公开涉及可用作MK2激酶抑制剂的化合物的合成。本公开还提供可用于合成MK2激酶抑制剂的新颖合成中间体。

技术介绍

[0004]近年来，通过更好地理解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，极大地帮助了寻找新型治疗剂。已成为广泛研究的主题的一类重要酶是蛋白激酶。
[0005]蛋白激酶构成一大类结构相关酶，其负责控制细胞内的多种信号转导过程。由于其结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶均含有类似的250
‑
300个氨基酸的催化域。激酶可通过其磷酸化的受质(例如蛋白质
‑
酪氨酸、蛋白质
‑
丝氨酸/苏氨酸、脂质等)而分类为家族。
[0006]丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP K2或MK2)介导多种p38 MAPK依赖性细胞反应。MK2为细胞因子产生的重要细胞内调节因子，细胞因子例如肿瘤坏死因子α(TNF
‑
α)、白介素6(IL
‑
6)和干扰素γ(IFNγ)，其与许多急性和慢性炎症性疾病，例如类风湿性关节炎和发炎性肠病有关。MK2存在于未受刺激细胞的细胞核中，且在受刺激后，其易位至细胞质且磷酸化并活化马铃薯球蛋白和HSP27。MK2还与心脏衰竭、脑缺血性损伤、应激抵抗调节和TNF
‑
α产生有关。(参见Deak等人,EMBO.17:4426
‑
4441(1998)；Shi等人,Biol.Chem.383:1519
‑
1536(2002)；Staklatvala.,Curr.Opin.Pharmacol.4:372
‑
377(2004)和Shiroto等人,J.Mol.Cardiol.38:93
‑
97(2005))。
[0007]如上所述，许多疾病与由蛋白激酶介导事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫疾病、发炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer
’
s disease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。

技术实现思路

[0008]如本文所述，在一些实施方案中，本专利技术提供制备可用作蛋白激酶抑制剂的化合物的方法。此类化合物包括化合物I：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐。
[0011]确切地说，在一些实施方案中，本公开提供制备式I
‑
a化合物：
[0012][0013]或其盐的方法，其中R1和R2中的每一者如下文所定义和本文所描述。
[0014]另外或替代地，在一些实施方案中，本公开提供制备式I
‑
b化合物：
[0015][0016]或其盐的方法，其中：
[0017]R1定义如下且描述于本文中。
[0018]另外或替代地，在一些实施方案中，本公开提供制备式I
‑
c化合物：
[0019][0020]或其盐的方法。
[0021]在一些实施方案中，本公开还提供可用于合成式I
‑
a、I
‑
b或I
‑
c的化合物的新颖中间体。
具体实施方式
[0022]定义
[0023]本专利技术的化合物包括上文一般描述的那些，且由本文公开的类别、亚类和物种进
一步说明。如本文所用，除非另有说明，否则以下定义应适用。就本专利技术而言，化学元素是根据Periodic Table of the Elements,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版进行鉴定。此外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“March's Advanced Organic Chemistry”,第5版，编者：Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
[0024]如本文所用，术语“脂族基”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或支链、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳族(在本文中也称为“碳环(carbocycle)”、“碳环(carbocyclic)”、“环脂族”或“环烷基”)的单环烃或双环烃，其具有与分子其余部分的单一连接点。除非另有说明，否则脂族基团含有1
‑
6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1
‑
5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1
‑
4个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1
‑
3个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团含有1
‑
2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“碳环(carbocyclic)”(或“环脂族”或“碳环(carbocycle)”或“环烷基”)是指单环C3‑
C8烃，它是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但它不是芳族的，与分子的其余部分具有一个连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0025]术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
[0026]单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳族环且其中所述系统中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本专利技术的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，且例示性基团包括苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。如本文所用，术语“芳基”的范围内还包括芳族环稠合至一个或多个非芳族环的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、菲啶基或四氢萘基等。
[0027]单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
是指如下基团：具有5至10个环原子，较佳5、6或9个环原子；在循环阵列中共用6、10或14个π电子；以及除碳原子外，还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。例示性杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式I
‑
a的化合物：或其盐的方法，其中R1和R2各自独立地选自任选被取代的C1‑6脂族基；所述方法包括：(a)提供式1
‑
4的化合物：或其盐；和(b)使所述式1
‑
4的化合物与式1
‑4‑
a的巯基乙酸酯接触：所述接触在适合形成式I
‑
a的化合物或其盐的条件下进行。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为甲基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R2为芐基或甲苯磺酰基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式1
‑
4的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：(a)提供式1
‑
3的化合物：或其盐；和(b)使所述式1
‑
3的化合物与式1
‑3‑
a的化合物接触：R2‑
X1
‑3‑
a所述接触在适合形成式1
‑
4的化合物或其盐的条件下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中R2为芐基或甲苯磺酰基。6.根据权利要求4至5中任一项所述的方法，其中所述式1
‑
3的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：(a)提供式1
‑
2的化合物：或其盐；和(b)使所述式1
‑
2的化合物或其盐与式1
‑2‑
a的丙烯酸酯接触：其中：R3为任选被取代的C1‑6脂族基；所述接触在适合得到式1
‑
3的化合物或其盐的条件下进行。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式1
‑
2的化合物或其盐通过包括以下的方法制备：(a)提供式1
‑
1的化合物：或其盐；和(b)在适合得到式1
‑
2的化合物或其盐的条件下使所述式1
‑
1的化合物或其盐与溴化剂接触。8.一种制备式I
‑
b的化合物：或其盐的方法，其中：
R1为任选被取代的C1‑6脂族基；所述方法包括以下步骤：(a)使式I
‑
a的化合物：或其盐，其中：R1为任选被取代的C1‑6脂族基；R2为任选被取代的C1‑6脂族基或
‑
SO2R
2a
；且R
2a
为任选被取代的C1‑6脂族基或芳基；与式1
‑
5的化合物：或其盐反应，其中：PG1为合适的氮保护基；且LG1为合适的脱离基；所述反应在合适的反应条件下进行，以得到式1
‑
6的化合物：或其盐；和(b)使所述式1
‑
6的化合物在合适的反应条件下反应，以得到所述式...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：