抗CD30抗体-药物缀合物及其用于治疗非霍奇金淋巴瘤的用途制造技术

本发明专利技术提供抗CD30抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD30抗体
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药物缀合物及其用于治疗非霍奇金淋巴瘤的用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年1月31日提交的美国临时申请号62/968,808的优先权，将其内容通过引用以其整体并入本文。ASCII文本文件序列表的提交
[0002]将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：761682003340SEQLIST.TXT，记录日期：2021年1月26日，大小：14KB)。


[0003]本申请涉及抗CD30抗体
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药物缀合物如维汀
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布仑妥昔单抗，以及其用于治疗非霍奇金淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤的用途。本申请还涉及抗CD30抗体
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药物缀合物如维汀
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布仑妥昔单抗与来那度胺和/或抗CD20抗体如利妥昔单抗组合用于治疗非霍奇金淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤的用途。

技术介绍

[0004]非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组包括除霍奇金淋巴瘤外的所有类型的淋巴瘤的血癌。淋巴瘤是由淋巴细胞(一类白细胞)发展的癌症类型。非霍奇金淋巴瘤包括超过60种特定类型的淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、皮肤B细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。
[0005]在美国，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)并且占每年诊断的NHL的大约30％。据估计，2019年在美国(US)将诊断出74,200名新的NHL患者，其中19,970名死于所述疾病。DLBCL通常是侵袭性的，以淋巴结、脾、肝、骨髓或其他器官中的快速生长的肿瘤为标志。在其未治疗的自然史中高侵袭性的恶性肿瘤DLBCL是潜在可治愈的疾病，其中相当大比例的患者用现代化学免疫疗法治愈。目前DLBCL的标准治疗对患者的生活质量造成繁重负担，大多数患者报告的生活质量得分比一般群体差得多。然而，对于那些通过标准初始疗法未治愈的患者，预后依然普遍较差，并且DLBCL仍然占所有NHL组织学的最高每年死亡数。
[0006]NHL的主要临床预后因素已经被充分描述，并且已经被并入国际预后指数(IPI)评分系统，其甚至在基于利妥昔单抗的方案的时代仍然适用和相关。具体因素是：年龄>60岁，III或IV期疾病，体力状态≥2，乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，以及结节外累及>1个部位。这些因素在IPI中被组合成4类，在用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(CHOP)治疗的患者中，5年总存活率(OS)范围为26％至73％。
[0007]目前用于管理晚期DLBCL的标准方案是利妥昔单抗、CHOP，其在许多受试者中实现了治愈。尽管最近在改进预后方面取得了进展，但20％至50％的受试者患上复发性/难治性(R/R)疾病。在复发的受试者中，仅30％至40％将对挽救化疗具有反应。那些对挽救化疗具
有反应的受试者可以接受自体干细胞移植(SCT)疗法，然而，约50％的那些受试者在自体SCT之后最终将复发。对于患有R/R DLBCL的受试者，治疗决策基于各种因素如分期、年龄、巨块病的存在和IPI来确定。这些患有R/R DLBCL的受试者的长期存活很差，所有标准治疗的中位OS<10个月。对于在这些标准治疗之后进展的受试者，抗CD19嵌合抗原受体T细胞。
[0008]维汀
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布仑妥昔单抗是一种针对CD30的抗体
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药物缀合物(ADC)，由3种组分组成：1)对人CD30特异的嵌合IgG1抗体cAC10；2)微管破坏剂单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；和3)将MMAE共价附接至cAC10的蛋白酶可切割接头。向表达CD30的肿瘤细胞靶向递送MMAE是维汀
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布仑妥昔单抗的主要作用机制。MMAE与微管蛋白的结合破坏了细胞内的微管网络，随后诱导细胞的细胞周期停滞和凋亡死亡。其他非临床研究表明另外的作用促进机制，包括抗体依赖性细胞吞噬作用；由于释放的MMAE而对肿瘤微环境中的附近细胞产生旁邻效应；以及由于内质网应激引起的免疫原性细胞死亡，驱动可以促进T细胞反应的免疫激活分子的暴露。
[0009]来那度胺目前在美国被批准用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合征(MDS)，推荐的起始剂量为25mg，每天口服一次，每28天持续21天。
[0010]来那度胺是沙利度胺的更有效的分子类似物，在体外，来那度胺具有3种主要活性：直接抗肿瘤作用、抑制血管生成和免疫调节。在体内，来那度胺通过抑制骨髓基质细胞支持、通过抗血管生成和抗破骨细胞生成作用和通过免疫调节活性来直接和间接诱导肿瘤细胞凋亡。来那度胺具有广泛的活性，其可以用于治疗许多血液癌症和实体癌症。来那度胺具有关于胚胎
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胎儿毒性、血液毒性和静脉血栓栓塞的黑框警告。
[0011]来那度胺在口服施用之后被迅速吸收。在患有MM或MDS的受试者中给予单剂量和多剂量的来那度胺之后，最大血浆浓度在给药后1小时(大约0.5小时至6小时)出现。以推荐剂量的多剂量来那度胺不会导致药物积累。在健康受试者中与高脂肪膳食一起施用单一25mg剂量的来那度胺降低了吸收程度，浓度
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时间曲线下面积减小了大约20％，并且最大血浆浓度(C
max
)减小了50％。在确定来那度胺的功效和安全性的研究中，施用药物而不考虑食物摄入。来那度胺的处方信息表明来那度胺可以与食物一起或不与食物一起施用。在患有MM、MDS或MCL的受试者中来那度胺的平均半衰期为3至5小时。当与CYP抑制剂、诱导剂或底物共同施用时，预期来那度胺不会经历药代动力学(PK)药物
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药物相互作用。尽管在体外是P
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gp的弱底物，但来那度胺在对照研究中与P
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gp底物/抑制剂没有临床上显著的PK相互作用。肾功能是影响来那度胺血浆暴露的唯一重要因素，并且需要基于肌酐清除率值(<60mL/min)调整起始剂量。年龄(39至85岁)、体重(33kg至135kg)、性别、种族和血液恶性肿瘤类型(MM、MDS或MCL)对成年受试者中来那度胺清除率没有临床上相关的影响。
[0012]在患有R/R DLBCL的受试者中进行了2/3期随机化的NCCN列出的来那度胺单一疗法相对于化疗的研究。来那度胺治疗的受试者具有27.5％的客观反应率(ORR)，相比之下在研究者选择的化疗中为11.8％(不管免疫组织化学[IHC]‑
定义的DLBCL亚型如何，ORR都是类似的)。中位无进展存活期(PFS)在接受来那度胺的受试者中(13.6周)相对于研究者的选择(7.9周；P＝0.041)增加，与生发中心B细胞样(GCB)受试者中的改善(分别地，10.1周相对9.0周，P＝0.550)相比，在非生发中心B细胞样(GCB)受试者中具有更大程度的改本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用来那度胺或其盐或溶剂化物以及与CD30结合的抗体
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药物缀合物，其中所述抗体
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药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀或其功能类似物或其功能衍生物缀合的抗CD30抗体或其抗原结合片段。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述DLBCL是复发性DLBCL。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述DLBCL是难治性DLBCL。5.根据权利要求2
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4中任一项所述的方法，其中所述DLBCL是生发中心B细胞样(GCB)的。6.根据权利要求2
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4中任一项所述的方法，其中所述DLBCL是非GCB的。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经接受了同种异体干细胞移植以治疗所述非霍奇金淋巴瘤。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经接受了自体干细胞移植以治疗所述非霍奇金淋巴瘤。9.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述受试者在干细胞移植后复发。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经接受了CAR
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T疗法。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者在CAR
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T疗法之后复发。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未用来那度胺或其盐或溶剂化物治疗。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未用与CD30结合的抗体
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药物缀合物治疗。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤是晚期非霍奇金淋巴瘤。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述晚期非霍奇金淋巴瘤是3期或4期非霍奇金淋巴瘤。16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述晚期非霍奇金淋巴瘤是转移性非霍奇金淋巴瘤。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤是复发性非霍奇金淋巴瘤。18.根据权利要求1
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17中任一项所述的方法，其中所述受试者中至少1％的非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD30。19.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物的抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：(i)CDR
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H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(ii)CDR
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H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；以及(iii)CDR
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H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及其中所述轻链可变区包含：(i)CDR
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L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)CDR
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L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；以及(iii)CDR
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L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。20.根据权利要求1
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19中任一项所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物的抗CD30抗体包含含有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少85％相同的氨基酸序列的重链可变区和含有与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少85％相同的氨基酸序列的轻链可变区。21.根据权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物的抗CD30抗体包含含有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的重链可变区和含有与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链可变区。22.根据权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物的抗CD30抗体包含含有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的重链可变区和含有与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的轻链可变区。23.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物的抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。24.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体是AC10。25.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体是cAC10。26.根据权利要求1
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25中任一项所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物还包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述接头是可切割的肽接头。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述可切割的肽接头具有式：
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MC
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vc
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PAB
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，其中：a)MC是：，b)vc是二肽缬氨酸
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瓜氨酸，并且c)PAB是：。29.根据权利要求1
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28中任一项所述的方法，其中所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。30.根据权利要求1
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28中任一项所述的方法，其中所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。31.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物是维汀
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布仑
妥昔单抗或其生物类似药。32.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物是维汀
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布仑妥昔单抗。33.根据权利要求1
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32中任一项所述的方法，其中将所述来那度胺或其盐或溶剂化物以1mg至30mg的剂量施用。34.根据权利要求33所述的方法，其中将所述来那度胺或其盐或溶剂化物以20mg的剂量施用。35.根据权利要求1
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34中任一项所述的方法，其中所述来那度胺或其盐或溶剂化物是口服施用的。36.根据权利要求1
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35中任一项所述的方法，其中将所述来那度胺或其盐或溶剂化物每天施用约一次。37.根据权利要求1
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35中任一项所述的方法，其中将所述来那度胺或其盐或溶剂化物每天施用一次。38.根据权利要求1
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37中任一项所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合物以0.6mg/kg至2.3mg/kg受试者体重的剂量施用。39.根据权利要求38所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合物以约0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。40.根据权利要求38所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合物以0.9mg/kg受试者体重的剂量施用。41.根据权利要求38所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合物以约1.2mg/kg受试者体重的剂量施用。42.根据权利要求38所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合物以1.2mg/kg受试者体重的剂量施用。43.根据权利要求38所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合物施用于具有大于100kg的体重的受试者，如同所述受试者具有100kg的体重一样。44.根据权利要求1
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43中任一项所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合物约每3周一次施用于所述受试者。45.根据权利要求1
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43中任一项所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合物每3周一次施用于所述受试者。46.根据权利要求1
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45中任一项所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合物在约21天治疗周期的约第1天施用于所述受试者。47.根据权利要求1
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45中任一项所述的方法，其中将所述抗体
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药物缀合...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：