用于治疗、诊断和监控类风湿性关节炎的方法技术

本发明专利技术提供鉴定、诊断和预后类风湿性关节炎的方法，以及治疗类风湿性关节炎的方法。还提供了用于鉴定有效类风湿性关节炎治疗剂和预测对类风湿性关节炎治疗剂的应答性的方法。

Methods for the treatment, diagnosis and monitoring of rheumatoid arthritis

The present invention provides methods for the identification, diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis, and methods for the treatment of rheumatoid arthritis. Methods for identifying effective rheumatoid arthritis therapeutic agents and predicting responsiveness to therapeutic agents for rheumatoid arthritis are also provided.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗、诊断和监控类风湿性关节炎的方法本申请是申请日为2010年9月2日的、专利技术名称为“用于治疗、诊断和监控类风湿性关节炎的方法”的中国专利申请201080049387.X(PCT/US2010/047734)的分案申请。与相关申请的交叉引用本申请要求于2009年9月3日提交的临时美国申请号61/275,948和2009年10月16日提交的临时美国申请号61/252,424的优先权，所述两个专利申请在此引入本文作为参考。专利
本专利技术提供鉴定、诊断和预后类风湿性关节炎的方法，以及治疗类风湿性关节炎的方法。还提供了用于鉴定有效类风湿性关节炎治疗剂和预测对类风湿性关节炎治疗剂的应答性的方法。专利技术背景类风湿性关节炎(RA)是影响美国1.3-2.1百万人的临床上重要的慢性全身性自身免疫性炎性疾病(参见例如，Alamanosa和Drosos，Autoimmun.Rev.，4:130-136(2005))。RA是病因未知的自身免疫病症。大多数RA患者遭受疾病的慢性过程，即使用目前可用的疗法，所述疾病也可能导致进行性关节破坏、畸形、残疾和甚至早期死亡。超过9百万次医生就诊和超过250,000次住院治疗/年起因于RA。RA的诊断一般依赖于患者的体征和症状的临床和实验室评估。一般地，RA疑似患者的实验室评估可以包括测定在血清中称为类风湿因子(RF)的特定抗体和针对环胍氨酸肽的抗体(抗CCP)的水平。(参见例如，Schellekens等人，ArthritisRheum.，43:155-163(2000)；DiFranco等人，Rev.Rheum.Engl.Ed.，66(5):251-255(1999)；Rantapaa-Dahlqvist等人，ArthritisRheum.，48:2741-2749(2003)；Li等人，Bioinformatics22(12):1503-1507(2006)；Russell等人，J.Rheumatol.，33(7):1240-1242(2006)；Ota，Rinshobyori.Jap.J.Clin.Pathol.，54(8)861-868(2006)；Avouac等人，Ann.Rheum.Dis.，65(7):845-851(2006))。虽然这些抗体常在RA患者的血清中出现，但并非所有RA患者具有它们。还可以使用称为红细胞沉降率(ESR)的一个另外血液检验。升高的ESR指示炎症过程的一般存在，尽管不一定是RA。进一步的血液检验可以用于评估已与RA相关的其他因子例如C反应蛋白(CRP)的水平。此外，可以执行受累关节的射线影像学分析。总之，用于诊断RA的目前可用实验室检验是不精确和不完善的。在某些情况下，如果患者满足某些美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology)(ACR)标准，那么做出RA的诊断。某些此类标准包括：在最大限度改善前持续至少1小时的在关节中和周围的晨僵；3个或更多个关节区域的关节炎：至少3个关节区域已同时由医生观察到的具有软组织肿胀或液体(并非单独的骨生长过度)；该14个可能的关节区域(右和左)是近端指间(PIP)、掌指(MCP)、腕、肘、膝、踝和跖趾(MTP)关节；手关节的关节炎：如上肿胀的至少一个关节区域在腕、MCP或PIP关节中；对称性关节炎：在身体两侧上(PIP、MCP或MTP关节的双侧牵涉是可接受的，无需绝对对称)的相同关节区域(如在上文3个或更多个关节区域的关节炎中)的同时累及；类风湿结节：由医生观察到的在骨隆起部或伸侧面上方或在近关节区中的皮下结节；血清类风湿因子：通过任何方法证实的异常量的血清类风湿因子，少于正常对照患者的5％的量是阳性的；射线影像学变化：在后前位手和腕X射线上的类风湿性关节炎典型的射线影像学变化，这必须包括定位于累及关节或邻近累及关节最显著的侵蚀或明确的骨质脱钙(单独的骨关节炎变化不合格)。如果患者满足至少4个上述标准，那么一般做出RA的诊断。许多公开的研究报道用于诊断和预后目的的可靠生物标记的尝试鉴定。(参见例如，Rioja等人，ArthritisandRheum.58(8):2257-2267(2008)；Pyrpasopoulou等人，Mol.Diagn.Ther.14(1):43-48(2010)；WO2004/0009479；WO2007/0105133；WO2007/038501；WO2007/135568；WO2008/104608；WO2008/056198；WO2008/132176；和WO2008/154423)。然而，未鉴定出临床上验证的诊断标记，例如生物学标记，使得临床医生或其他人能够精确地定义类风湿性关节炎的病理生理学方面、临床活性、对治疗的应答、预后、或发展该疾病的危险。相应地，当RA患者寻求治疗时，在寻找对于特定患者有效的一种或多种治疗剂中会涉及相当多的试错。为了找到最有效治疗，这些试错常常涉及相当大的危险且使患者不适。因此，需要更有效的方法用于确定哪些患者响应何种治疗和用于将此确定结果并入RA患者的更有效治疗方案内。因此，高度有利的是，存在另外的诊断方法，包括基于分子的诊断方法，可以用于客观地鉴定患者中该疾病的存在和/或分类该疾病，定义类风湿性关节炎的病理生理学方面、临床活性、对治疗的应答(包括对各种RA治疗剂治疗的应答)、预后、和/或发展类风湿性关节炎的危险。此外，具有与疾病的各种临床的和/或病理生理学的和/或其他的生物学指示物相关的基于分子的诊断标记，将是有利的。因此，存在鉴定与类风湿性关节炎以及其他自身免疫病症相关的新分子生物标记的持续需要。此类相关性将极大地有利于鉴定患者中类风湿性关节炎的存在或确定发展该疾病的易感性。此类相关性还将有利于鉴定RA的病理生理学方面、临床活性、对治疗的应答或预后。此外，与此类相关性有关的统计学上和生物学上的显著和可重现的信息可以在鉴定特定的患者亚集的努力中用作一个组成组分，所述亚集的患者预期将显著获益于特定治疗剂的治疗，例如其中治疗剂是或已在临床研究中被证实在此类特定RA患者亚群中具有治疗益处。本文描述的本专利技术满足上述需要且提供其他益处。本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，为了任何目的整体引入作为参考。专利技术概述本专利技术的组合物和方法至少部分基于类风湿性关节炎(RA)的4个新型独特分子表型(本文也称为分子亚型)的定义。本文描述的这4个RA分子亚型的定义基于：在这些亚型之间的差异性基因表达、和每个分子亚型与关节病理学的某些组织学指标以及某些生物学途径的显著相关性。术语“分子表型”和“分子亚型”在本文中可互换使用。相应地，在一个方面，提供了用于治疗RA的特定分子亚型，本文描述为富淋巴样(L)亚型，的治疗靶。在特定实施方案中，L亚型治疗靶选自表5中列出的基因之一或其组合。在特定实施方案中，L亚型治疗靶选自表1中列出的基因之一或其组合。在特定实施方案中，L亚型治疗靶选自表10中列出的基因之一或其组合。在特定实施方案中，L亚型治疗靶选自由表5中列出的基因之一或其组合编码的一个蛋白质或蛋白质组合。在特定实施方案中，L亚型治疗靶选自由表1中列出的基因之一或其组合编码的一个蛋白质之或蛋白质组合。在特定实施方案中，L亚型治疗靶选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
试剂在制备用于诊断受试者中类风湿关节炎(RA)的分子亚型的试剂盒中的用途，其中所述试剂用于测量得自所述受试者的生物样品中基因之一或组合的表达、或由所述基因之一或组合编码的蛋白质之一或组合的表达，其中a)所述基因之一或组合选自表1、表5、表10、CXCL13、FcRH5、sFcRH5、LTβ、ICAM3、IL18、PACAP、TNFRSF7、IgJ、IGM、IgG和XBP1中的任何基因，或b)所述基因之一或组合选自表2、表6、表11、ADAM8、CTSB、CXCL3、ICAM1、IL18BP、IL1B、IL8、MMP12、CCL2、VEGFA和S100A11中的任何基因，c)所述基因之一或组合选自表3、表7、表12、FGF10、FGF18、FGF2、LRP6、TGFβ2、WNT11、BMP6、BTC、CLU、CRLF1、TIMP3、FZD10、FZD7、FZD8和IL17D中的任何基因，或d)选自表4、表8、表13、ITGA11、MMP11、MMP13、MMP16、MMP28、ADAM12、ADAM22、CTSK、CTHRC1、ENPEP、POSTN、ANGPT2、SFRP2、TIE1和VWF中的任何基因，其中所述基因之一或组合的升高表达或所述蛋白质之一或组合的升高表达指示RA分子亚型。...

【技术特征摘要】
2009.09.03 US 61/275,948;2009.10.16 US 61/252,4241.试剂在制备用于诊断受试者中类风湿关节炎(RA)的分子亚型的试剂盒中的用途，其中所述试剂用于测量得自所述受试者的生物样品中基因之一或组合的表达、或由所述基因之一或组合编码的蛋白质之一或组合的表达，其中a)所述基因之一或组合选自表1、表5、表10、CXCL13、FcRH5、sFcRH5、LTβ、ICAM3、IL18、PACAP、TNFRSF7、IgJ、IGM、IgG和XBP1中的任何基因，或b)所述基因之一或组合选自表2、表6、表11、ADAM8、CTSB、CXCL3、ICAM1、IL18BP、IL1B、IL8、MMP12、CCL2、VEGFA和S100A11中的任何基因，c)所述基因之一或组合选自表3、表7、表12、FGF10、FGF18、FGF2、LRP6、TGFβ2、WNT11、BMP6、BTC、CLU、CRLF1、TIMP3、FZD10、FZD7、FZD8和IL17D中的任何基因，或d)选自表4、表8、表13、ITGA11、MMP11、MMP13、MMP16、MMP28、ADAM12、ADAM22、CTSK、CTHRC1、ENPEP、POSTN、ANGPT2、SFRP2、TIE1和VWF中的任何基因，其中所述基因之一或组合的升高表达或所述蛋白质之一或组合的升高表达指示RA分子亚型。2.权利要求1的用途，其中所述生物样品是滑膜组织。3.权利要求1或2的用途，其中所述基因之一或组合的表达使用PCR法或微阵列芯片进行测量。4.权利要求1-3之任一项的用途，其中所述基因的组合包含a)XBP1、SMPDL3B、LOC255458、LOC339562、PIM2、SLC2A11、FAM46C、NDP52、CD79A、SLC38A1、IGLL1、LOC91316、PLCG2、LOC440361、MGC27165、IGKV1D13、ST6GAL1、HERPUD1、DKFZP564G2022、GIMAP5、DERL3、FLJ22170、PHYH、MTMR4、NDEL1、SSB1、NLK、TMAP1、SLC39A3、CBFA2T3、FAM20B、FKBP11、P2RY8、KIAA0746、SCAMP5、LRP12、SLC39A6、DKFZp762C2414、E2IG2、SOS1和APG10L；或b)EMILIN2、RHOG、MICAL3、NAGA、SERPINB1、ICAM1、ZYX、UBE3A、VPS13A、FLJ11259、CCL2、GSTO1、LILRB2、FLNA、LILRB3、P2RX4、HSMPP8、HCK、CXCL3、TPM4、CAPZB、PGD、CTSB、ATP6V0D1、SLC16A3、CTSZ、C5R1、FLJ20847、CLK1、VEGF、C9orf88、ARL7、RAPGEF1、TFRC、ATP6V1A、ZYX、NRP2、CCR1、NPC1、TCF7L2、KIAA0485、TM7SF1、PLAU、CTSL、FZD4、LACTB、KIAA0582、MFHAS1、LILRB3、RABGAP1、FAM50B、MBD2、VPS37C、ACTN1、MGC2752、PLAUR和EIF4E2；c)SLC29A1、FZD8...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·小丹尼斯，F·马丁，M·J·汤森德，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH