类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物制造技术

本发明专利技术提供一种类风湿性关节炎的预防和／或治疗药物，其含有２－苄基－５－（４－氯苯基）－６－［４－（甲硫基）苯基］－２Ｈ－哒嗪－３－酮和甲氨蝶呤。本发明专利技术的药物能够经口给药，副作用少，表现出优良的抑制关节炎的作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物。
技术介绍
类风湿性关节炎是在多个关节发生的伴有肿胀和疼痛的炎症，如果长期进展就会引起不可逆的关节变形和功能障碍，而显著降低生活质量(Quality of LifeQOL)。在日本，类风湿性关节炎的患者占人口的0.6％，占30岁以上人口的1％，特别是近年来，随着老龄化社会的进展，老年人中的类风湿患者不断增加。类风湿性关节炎分为以下四个病期“初期”，存在关节疼痛和关节炎的表现，但是尚不能明确诊断为类风湿性关节炎；“早期”，明确诊断为类风湿性关节炎，但是尚未出现或者仅出现轻微的不可逆的变化(早期类风湿性关节炎一般指从发病开始1～2年)；“进展期”，出现不可逆的变化，表现出严重的疲劳、低热、体重减少等全身症状；“晚期”，关节的炎症几乎静止，但是残留有严重的关节变形和挛缩等不可逆的变化，以疼痛和功能障碍为主要症状。各病期的治疗方法不同。关于类风湿性关节炎的发病机制，尽管有研究报告显示其与遗传因素和后天因素(传染性疾病)有关，但是其原因仍然尚未阐明，因此，既无法完全治愈，也无法完全预防。因此，目前的治疗目的为，早期诊断类风湿性关节炎，以尽可能快的速度且最大限度地抑制类风湿性关节炎的炎症，防止出现不可逆的变化，阻止其进展，以提高患者身体上、精神上、社会上的QOL。由此，在治疗类风湿性关节炎时，要对患者详细说明病情和治疗方法，在此基础上应用物理疗法、运动疗法、药物疗法、手术疗法等多种方法。作为药物疗法，能够在临床应用非类固醇类抗炎药物(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)、类固醇类药物等，最近，也应用将炎症性细胞因子作为靶的抗体等生物制剂(非专利文献1)。根据作用机制，DMARDs可以分为免疫调节药物和免疫抑制药物两类，其中，其作用机制为叶酸代谢拮抗作用(二氢叶酸还原酶抑制作用)的免疫抑制药物甲氨蝶呤(methotrexate)(N-苯甲酰基]-L-谷氨酸)确认具有高效的作用。但是，甲氨蝶呤是从抗癌剂扩大功能而得到的药剂，可诱发以间质性肺炎为主的严重副作用，因此，存在有需要严格控制给药方法和用量这样的缺点。此外，尽管生物制剂具有强有力的抗风湿作用，但是在医疗经济上，存在有价格昂贵这样的缺点，同时在方便性上，也存在有仅限于通过注射给药而无法经口给药这样的缺点。作为炎症性细胞因子的白细胞介素-1β(IL-1β)在很多疾病中，例如，在类风湿性关节炎、变形性关节症、骨质疏松症、炎症性大肠炎、免疫缺陷综合征、败血症、肝炎、肾炎、缺血性疾病、胰岛素依赖性糖尿病、动脉硬化、帕金森氏病(Perkinson’s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、和白血病等中，被确认其产生亢进，已知IL-1β诱导胶原酶、COX和PLA2等被认为与炎症相关的酶的合成，而且，如果将其注射于动物的关节内，则会引起与类风湿性关节炎非常相似的关节破坏。因此，作为炎症性疾病的治疗药物，对IL-1β抑制剂进行了研究和开发，已知有IL-1受体拮抗剂(非专利文献2)等生物体成分由来的物质、T-614(非专利文献3)、S-2474(非专利文献4)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6--2H-哒嗪-3-酮(专利文献1)、FR133605(非专利文献5)等低分子化合物。类风湿性关节炎的病理情况在年龄、病期、并发症、副作用、QOL等方面，每个患者差异很大。而且，不仅不存在绝对的治疗药物，甚至存在有能够控制症状的治疗药物突然失去效果的“逃逸现象(escapephenomenon)”。在这样的背景下，在进行药物疗法时，经常采用更换药物和并用药物的方法，关于药物使用方法的临床研究也很盛行。关于叶酸代谢拮抗剂和IL-1β抑制剂并用的效果，已经有关于甲氨蝶呤和IL-1抑制剂并用的报告(专利文献2、3；非专利文献6)。但是，这里所提到的IL-1抑制剂是人重组体IL-1受体拮抗剂，是一种生物制剂，所以其剂型仅限于注射剂，对患者来说是很不方便的。此外，认为制剂给药后也会发生拒绝反应。因此，就需求能够经口给药、副作用少的类风湿性关节炎的预防、治疗方法。此外，迄今为止，尚不清楚关于上述表现出IL-1β抑制作用的低分子化合物与叶酸代谢拮抗剂的并用效果。专利文献1WO99/25697专利文献2日本专利特表2002-509529专利文献3US2004/0044001非专利文献1American College of Rheumatology Subcommittee onRheumatoid Arthritis Guidelines，Arthritis & Rheumatism 46，pp 328-346，2002非专利文献2Arthritis & Rheumatism 42，pp 498-506，1999非专利文献3J.Pharmacobio-Dyn.11，pp 649-655，1992非专利文献4YAKUGAKU ZASSHI 123，pp 323-330，2003非专利文献5J.Rheumatol.23，pp 1778-1783，1996非专利文献6J.Rheumatol.26，pp 1225-1229，1999
技术实现思路
本专利技术者鉴于上述情况进行了深入研究，结果发现，通过并用作为IL-1β抑制剂的2-苄基-5-(4-氯苯基)-6--2H-哒嗪-3-酮和作为叶酸代谢拮抗剂的甲氨蝶呤，能够得到优良的关节炎抑制效果，从而完成本专利技术。即，本专利技术提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于，其含有2-苄基-5-(4-氯苯基)-6--2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤。此外，本专利技术提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于，给药2-苄基-5-(4-氯苯基)-6--2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤。此外，本专利技术提供2-苄基-5-(4-氯苯基)-6--2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤在制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物中的使用。本专利技术的药剂能够经口给药，副作用等少，表现出优良的关节炎抑制作用，对类风湿性关节炎的预防和/或治疗是有用的。附图说明图1是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6--2H-哒嗪-3-酮(药剂A)30mg/kg给药组、甲氨蝶呤(药剂B)0.05mg/kg给药组、以及药剂A和药剂B并用给药组中，大鼠胶原诱发关节炎模型在首次致敏30天后双后肢浮肿容积的图。另外，提示有逃逸现象的个体的各例值以黑色圆点表示。具体实施例方式在本专利技术中使用的2-苄基-5-(4-氯苯基)-6--2H-哒嗪-3-酮能够以例如国际公开号第WO99/25697中所述的方法或者类似的方法制造。即，使用聚磷酸等缩合剂，使对氯苯乙酸与茴香硫醚(thioanisole)发生反应，得到2-(4-氯苯基)-4’-(甲硫基)苯乙酮。使2-(4-氯苯基)-4’-(甲硫基)苯乙酮和叔丁醇钾等碱在四氢呋喃中发生反应，然后添加溴乙酸乙酯，得到2-(4-氯苯基)-4--4-氧代丁酸乙酯。使2-(4-氯苯基)-4--4-氧代丁酸乙酯与肼水合物在乙醇中发生反应，得到5-(4-氯苯基)-6--4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮。使用碳酸钾等碱，使如此得到的5-(4-氯苯基)-6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种类风湿性关节炎的预防和／或治疗药物，其特征在于：含有２－苄基－５－（４－氯苯基）－６－［４－（甲硫基）苯基］－２Ｈ－哒嗪－３－酮和甲氨蝶呤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：天竺桂裕一朗，古志朋之，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]