本发明专利技术涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有有效量的抗４－１ＢＢ抗体作为活性成分，以及药学上可接受的载体。所述抗４－１ＢＢ抗体通过ＣＤ１１ｃ＋ＣＤ８＋？Ｔ细胞的增殖和诱导ＣＤ４＋？Ｔ细胞抑制以预防和治疗类风湿性关节炎。本发明专利技术的组合物在通常免疫应答中无毒性并且可以通过诱导抗原特异性的免疫抑制显著地减轻进行性，炎性的或者自体－免疫性关节炎症状。因此在预防或治疗关节炎疾病上很有用，并且没有副反应。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物，所述药物组合物是含有一种用于治疗和预防类风湿性关节炎的药物组合物。
技术介绍
类风湿性关节炎(RA)，是一种慢性，退化性系统炎性疾病，其特征是关节增生及炎 性细胞的产生，关节内纤维蛋白的沉积，和在其晚期，软骨和骨质破损。尽管对RA的病原学 仍旧存在争论，但似乎已经建立了该疾病发病的事件顺序以及末期效应机理。CD4+辅助性 T细胞控制最初的炎性损伤。巨噬滑膜内衬细胞以及并指滑膜成纤维使大量的II类主要组 织相容性复合体(MHC)增殖及表达。活性的辅助T细胞似乎驱使B细胞渗入到滑膜中以产 生免疫球蛋白。大多数这些局部合成的抗体的专一性未知，但是一些是与其他IgG分子在 关节处结合形成免疫复合体的IgG类风湿因子。最终，中性粒细胞和巨噬细胞的大量补充 和侵入，一连串降解酶的合成以及肿瘤坏死因子a (TNF-a)，IL-l和IL-6的产生将侵蚀类 风湿关节的软骨禾口其他组分(Moreland，L. W. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factorrec印tor(p75)_Fc fusion protein. N. Engl. J. Med. 337， ppl41_147， 1997)。 有可能这些不同的疾病路线汇集成一条普通路径进行破坏。 在RA上应用最广泛的动物模型是II型胶原诱导性关节炎(CIA)，它是DBA/1 小鼠关节的Thl细胞依赖性慢性炎症。这一模型由于其可重复性以及定义明确而被接 受，并且已经证明在开发RA新疗法方面很有用，例如TNF-a中和治疗(Williams, R. 0.， Mason， L. J. ， Feldma皿，M. &Maini， R. N. Synergybetween anti-CD4 and anti_TNF in the amelioration of establishedcollagen—induced arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92，pp2762-2766， 1994)。适应性免疫的两种细胞，T细胞和B细胞，在CIA的病原发生学上 起着核心的作用，但是它们在引动免疫激活以及关节损伤方面的相对重要性还不清楚。B细 胞的主要作用是产生至关节炎抗-CII抗体，现已清楚的显示该抗体与CII作用可以同软骨 结合并诱导关节炎。T细胞在CIA中的作用更复杂并且可以分成两种主要途径，这两种途径 在关节炎的发展过程中是协同作用的。首先，T细胞在B细胞产生至关节炎抗-CII抗体中 提供帮助。第二， T细胞自身通过产生细胞因子及活化其他细胞而在关节炎症方面起作用。 目前大多数的治疗是针对于矫正可能引起滑膜细胞增殖及软骨侵蚀的免疫畸变。 本专利技术的关节炎治疗包括用于控制疼痛和发炎的一线药物，这类药物列为非类固醇消炎药 (NSAIDs)，例如，阿司匹林，布洛芬，萘普生，甲氨蝶呤等。二线治疗药包括皮质激素，慢作用 抗风湿药(SAARDs)和疾病改善药物(DMs)，例如，青霉胺，环磷酰胺，金盐类，叠氮胸苷，左 旋咪唑等。然而，至今大多数有效的甾类激素都被报道有各种不同的副作用，例如色素沉着 过度，闭经，痤疮，肌张力缺乏等。近来，已尝试新的抗关节炎治疗法，该方法利用遗传重组 技术生产在炎症机理上起重要作用的TNF受体。然而，至今仍需要用以治疗和减轻各种综合症，例如，炎症，水肿，血管生成异常以及骨和软骨侵蚀的先进治疗药物。 4-lBB，一种TNF受体，作用于主要存在于T淋巴细胞中的协同剌激受体并且在T 细胞收到抗原_特异性信号时被诱导。而且，有报道4-lBB通过其他淋巴样和骨髓样细胞 谱系，例如NK(自然杀伤)细胞，CD4+CD25+常规T细胞，单核细胞及其他乳头状细胞(DCs)。 4-lBB协同剌激T细胞以实现效应功能，例如消除肿瘤的产生，扩大初级CD8+T细胞应答，和 增强抗原特异性CD8+T细胞的记忆池。另外，4-lBB介导的信号主要通过抑制CD4+导致炎 性和T-细胞-依赖性抗体应答的这一 T细胞功能，改善自身免疫疾病，例如系统性红斑狼 疮(SLE)和实验性自体免疫性脑炎(EAE)。 对于吲哚胺2，3-加双氧酶(IDO)-介导的免疫调节的重要性已在Munn etal的开 仓寸性工作中重新发现(Mu皿，D. H. ，et al. Prevention of allogeneic fetalrejection by tryptophan catabolism. Science 281，ppll91_1193，1998)。 因此，本专利技术的专利技术人力图研究4-lBB的生理作用并确认4-lBB-介导的RA抑制 是由于以一种抗原-依赖性方式诱导CDllc+CD8+T细胞而产生的。另外，我们发现这一组新 的诱导的T细胞产生一种丰富的IFN-y， IFN-y反过来诱导DCs中的ID0以及巨噬细胞，而抗 原_特异性CD4+T细胞被ID0-依赖的机制所抑制。因此，通过确认抗4-lBB抗体在治疗或 预防关节炎疾病上是有用的完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题 如前所说，本专利技术的一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有有 效量的抗4-lBB抗体作为活性成分，以及药学上可接受的载体。所述抗4-lBB抗体通过 CDllc+CD8+T细胞增殖和诱导CD4+T细胞抑制以预防和治疗类风湿性关节炎。 技术方案 所述用于治疗关节炎疾病的药物组合物可以含有基于组合物总重量的大约 0.01 80w/w^，优选0. 1 50w/w^的上述本专利技术的抗4-lBB抗体。 本专利技术公开的抗4-lBB抗体可以按照本领域技术人员公知的方法制备。例如，杂 交瘤细胞生产4-lBB(3H3)和4-lBBL(TKS-l)抗体可以按照本领域技术人员公知的方法制 备，例如，文献中公开的制备方法(Shuford， W. W. et al. 4-1BB constimulatory signals preferentially induce CD8+T cell proliferation andlead to amplification in vivo of cytotoxic T cell responses. J. Exp. Med. 186， pp47_55，1997 ;Futagawa， T. et al. Expression and function of 4-lBBligand on murine dendritic cells. Int. Immunol. 14， pp275_286，2002)。 在本专利技术的一个优选实施方案中，为了理解抗4-lBB在胶原诱导性CIA过程中的 作用，对CIA诱导的小鼠给予激动性抗4-1BB抗体(3H3)并且观察了关节炎症的平均临床 评分指数。在结果中，通过激动性抗4-lBB给药强烈抑制了疾病的发展。CIA的所有特点， 例如过度关节增生，血管翳形成，软骨破坏和骨侵蚀以及各种类风湿性关节炎因子的表达， 例如，MCP-1， MCP-2，酸性细胞趋化素，MIP-la， RANTES等趋化本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，包含有效量的抗４－１ＢＢ抗体作为活性成分，以及一种药学上可接受的载体，所述抗４－１ＢＢ抗体通过ＣＤ１１ｃ↑［＋］ＣＤ８↑［＋］Ｔ细胞增殖和诱导ＣＤ４↑［＋］Ｔ细胞抑制以预防和治疗类风湿性关节炎疾病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：权炳世，
申请(专利权)人：蔚山大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。