本文公开的是抑制肺癌细胞的增殖或转移的药物组合物，其包括抑制Ｌ１ＣＡＭ－－其是存在于肺癌细胞表面上的蛋白－－活性或阻抑Ｌ１ＣＡＭ表达的物质，以及使用该组合物的治疗方法。识别ＳＣＬＣ细胞表面上的Ｌ１ＣＡＭ蛋白并特异性地结合ＳＣＬＣ组织的小鼠单克隆抗体，或ｓｉＲＮＡｓ、反义寡核苷酸或ｓｈＲＮＡｓ可通过抑制肺癌细胞的生长、侵入和迁移用于肺癌治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
【1】本专利技术涉及抑制肺癌生长或转移的药物组合物，其包括抑制L1CAM——肺癌细胞表面上存在的蛋白质——的活性或表达的物质，和涉及使用所述组合物的治疗方法。【2】
技术介绍
【3】肺癌主要是由于暴露于致癌剂引起的，肺癌的发生率在全世界稳步上升。实际上，肺癌是韩国癌症死亡的主要原因。出于治疗的目的，肺癌被分为两类：小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC包括几种不同的组织亚型，包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、腺鳞癌和其它的癌症。临床特征——包括疾病易发作的位置、进展模式和速度以及症状，和治疗方法根据肺癌的不同组织类型而变化(Brambilla等人，Eur Respir J.18(6)：1059-68，2001)。【4】大多数肺癌不能通过化学疗法和放射疗法来治疗。化学疗法和放射疗法可以应用于SCLC，这通过减小肿瘤的大小来治疗，但是不期望其完全治疗所述癌症。很少通过单独的化学疗法来治疗NSCLC，原因在于相对于SCLC而言，抗癌剂的效果较差，因此，唯一有效的方法涉及通过手术完全除去肿瘤。然而，少于30％的肺癌患者在诊断时具有不能通过手术切除术完全去除的肿瘤，并且他们中三分之一以下的患者在手术切除后存活5年。因此，非常需要能够早期诊断肺癌、更精确地诊断转移的程度并且更有效的治疗的方法。【5】在另一方面，L1细胞粘附分子(L1CAM)是220kDa的整合膜糖蛋白，其是细胞粘附分子(CAM)的免疫球蛋白超家族成员，其介导细胞表面上的细胞与细胞粘附。L1CAM——最初在神经元中鉴定(Bateman等，EMBO J.15：6050-6059；1996)——在神经迁移、神经突起和细胞迁移中发挥关键作用。L1CAM主要在脑中表达，其表达也可以在肾小管中检测到并且最近也可以在几种类型的癌中检测到(Huszar，M.等人，Expression profile analysis in multiple human tumors identifies L1(CD171)as a molecular marker for differential diagnosis and targeted therapy.HumanPathology 37，1000-1008，2006)。【6】L1CAM和癌症之间似乎存在联系。已报道L1CAM在许多肿瘤细胞类型中表达，包括黑色素瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌和直肠癌(Takeda等，J.Neurochem.-->66：2338-2349，1996；Thies等，Eur.J.Cancer，38：1708-1716，2002；Arlt等，Cancer Res.66：936-943，2006；Gavert等，J.Cell Biol.168：633-642，2005)。已发现L1CAM不但以膜结合形式，而且还作为切割产物被分泌到细胞外基质(Gutwein等，FASEP J.17(2)：292-4，2003)。最近，已经显示L1CAM是在肿瘤细胞生长中发挥重要作用的分子(Primiano等，Cancer Cell.4(1)：41-532003)。因此，L1CAM已经成为癌症治疗的新靶标(2004年6月17日提交的US2004/0115206A1)。【7】关于L1CAM在肺癌，特别是在小细胞肺癌(SCLC)中的表达，已显示L1CAM在SCLC组织中表达(Huszar，M.等人，Human Pathology 37，1000-1008，2006；Miyahara，R.等人，J.Surg.Oncol.77，49-54，2001)，但是据报导，L1CAM的表达独立于SCLC的增殖状态(Miyahara，R.等人，J.Surg.Oncol.77，49-54，2001)。在非小细胞肺癌(NSCLC)的情况下，当检查10个鳞状细胞癌样品和5个腺癌样品的L1CAM表达时，没有检测到L1CAM(Huszar，M.等，Human Pathology 37，1000-1008，2006)。因而，L1CAM与肺癌细胞的生长和转移有关在本专利技术以前是未知的。同样，也不知道抗L1CAM的抗体具有作为抑制肺癌增殖和转移的治疗药物的潜力。【8】美国专利申请US2004/0115206公开了使用特异结合到L1CAM的抗体诱导肿瘤细胞死亡的试剂，使用所述抗体从而诱导细胞死亡的方法，以及包含所述L1CAM抗体的药物组合物。该申请描述了使肿瘤细胞接触足以抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞死亡的浓度的、有效量的抗L1CAM抗体，从而在肿瘤细胞中抑制生长或诱导细胞死亡。该申请提及乳腺癌、结肠癌和宫颈癌细胞，作为表达L1CAM的肿瘤细胞的例子，但是没有描述L1CAM与肺癌的任何关系。同样，该申请提及肿瘤细胞与抗L1CAM抗体接触以抑制细胞生长和诱导细胞死亡，但是没有说明所述抗L1CAM抗体能够抑制肿瘤细胞的迁移、侵入和转移。【9】公开内容技术问题【10】本专利技术人进行了深入透彻的研究以开发用于癌症诊断和治疗的抗体。用最近建立的胆管癌细胞系免疫小鼠(Kim等人，Genes，chromosome&Cancer30：48-56，2001)，从而获得特异结合到胆管癌细胞表面上的L1CAM的单克隆抗体。所获得的单克隆抗体被命名为“A10-A3”。通过用单克隆抗体A10-A3对小细胞肺癌组织进行免疫组织化学染色来评价肺癌细胞中L1CAM的表达。结果，在58个来自小细胞肺癌(SCLC)的组织样品的49个样品(大约85％)中L1CAM表达为阳性，而在非小细胞肺癌(NSCLC)中，在37个组织样品的4个样品(大约10％)中L1CAM表达为阳性。还发现L1CAM在SCLC和NSCLC细胞的表面上表达。由于没有鉴定L1CAM在NSCLC中的表达，并且已知L1CAM与SCLC中的细胞增殖不相关，本专利技术人意图鉴定L1CAM在肺癌细胞的生长和转移中的作-->用。当使用siRNA抑制L1CAM表达或采用A10-A3抗体抑制L1CAM的活性时，肺癌细胞显示出减少的增殖和迁移。这些结果表明，L1CAM在肺癌细胞的肿瘤进展中发挥了重要作用。【11】此外，本专利技术人发现A10-A3抗体具有抑制SCLC细胞增殖或迁移的作用。另一个单克隆抗体4-63，其由获自用人胚胎干细胞免疫的小鼠的杂交瘤(KCTC10966BP)产生，和已知的抗L1CAM抗体UJ127也识别癌细胞表面上的L1CAM，并且抑制SCLC的生长。还发现已知的抗L1CAM抗体UJ127结合到SCLC细胞并且抑制其生长。因而，本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制肺癌细胞的生长或转移的药物组合物，其包括抑制Ｌ１ＣＡＭ活性或表达的物质，其中所述抑制Ｌ１ＣＡＭ活性的物质选自抑制Ｌ１ＣＡＭ活性的Ｌ１ＣＡＭ特异性抗体、抗Ｌ１ＣＡＭ抗体的抗原结合片段和抗Ｌ１ＣＡＭ抗体或其抗原结合片段的变体，并且所述抑制Ｌ１ＣＡＭ表达的物质是抑制Ｌ１ＣＡＭ表达的寡核苷酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2007-8-23 10-2007-0084869;KR 2006-8-23 10-2006-1.抑制肺癌细胞的生长或转移的药物组合物，其包括抑制L1CAM活性或表达的
物质，其中所述抑制L1CAM活性的物质选自抑制L1CAM活性的L1CAM特异性抗
体、抗L1CAM抗体的抗原结合片段和抗L1CAM抗体或其抗原结合片段的变体，并
且所述抑制L1CAM表达的物质是抑制L1CAM表达的寡核苷酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抑制L1CAM活性的物质识别膜结合
形式或可溶形式。
3.根据权利要求1所述的组合...
【专利技术属性】
技术研发人员：洪孝贞，李重屷，金镇万，孙演晟，李应硕，
申请(专利权)人：韩国生命工学研究院，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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