类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法技术

本发明专利技术提供一种类风湿性关节炎的预防和／或治疗药物，其含有２－苄基－５－（４－氯苯基）－６－［４－（甲硫基）苯基］－２Ｈ－哒嗪－３－酮和来氟米特的组合。本发明专利技术的预防和／或治疗药物能够口服给药，副作用等少，表现出优异的关节炎抑制作用，有利于类风湿性关节炎的预防和／或治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法。
技术介绍
类风湿性关节炎是在多个关节发生伴有肿胀和疼痛的炎症，如果 长期进展就会引起不可逆的关节变形和功能障碍，显著降低生活质量(Quality of Life: QOL)的疾病。在日本，类风湿性关节炎的患者占 人口的0.6%，占30岁以上人口的1%，特别是近年来，随着老龄化社 会的进展，老年人中的风湿患者不断增加。类风湿性关节炎分为以下四个病期初期，存在关节疼痛和关 节炎的表现，但是尚不能明确诊断为类风湿性关节炎；早期，明确 诊断为类风湿性关节炎，但是尚未出现或者仅出现轻微的不可逆的变 化(早期类风湿性关节炎一般指从发病开始1 2年)；进展期，出 现不可逆的变化，表现出严重的疲劳、低热、体重减少等全身症状；晚 期，关节的炎症几乎静止，但是残留有严重的关节变形和挛縮等不可 逆的变化，以疼痛和功能障碍为主要症状。各病期的治疗方法不同。 关于类风湿性关节炎的发病机制，尽管有研究报告显示其与遗传因素 和后天因素(传染性疾病)等有关，但是其原因仍然未阐明，因此， 既无法完全治愈，也无法完全预防。因此，目前的治疗目的为，早期诊断类风湿性关节炎，以尽可能 快的速度且最大限度地抑制类风湿性关节炎的炎症，防止出现不可逆 的变化，乃至阻止其进展，以提高患者身体上、精神上、社会上的QOL。 由此，在治疗类风湿性关节炎时，要对患者详细说明病情和治疗方法， 在此基础上应用物理疗法、运动疗法、药物疗法、手术疗法等多种方 法。作为药物疗法，能够在临床应用非类固醇类抗炎药物(NSAIDs)、 改善病情抗风湿药(DMARDs)、类固醇类药物等，最近，也应用将炎症性细胞因子作为耙的抗体等的生物制剂(非专利文献1)。根据作用机制，DMARDs可以分为免疫调节药物和免疫抑制药物两类，其中，作用机制为叶酸代谢拮抗作用(二氢叶酸还原酶抑制作用)的免疫抑制药物甲氨蝶呤(methotrexate) (N-[4-[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)和作用机制为嘧啶生物合成抑制 作用(二羟乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制作用)的来氟米特(N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺)确认具有高的抗风湿效果。但 是，甲氨蝶吟、来氟米特都能够引发以传染性疾病和间质性肺炎为首 的严重副作用，所以，存在有不仅必须严格控制给药方法和用量、而 且对患者的患病背景也必须充分调査的缺点。此外，尽管生物制剂具有强有力的抗风湿作用，但是在医疗经济 上，存在有价格昂贵这样的缺点，同时在方便性上，也存在有仅限于 通过注射给药而无法口服给药这样的缺点。作为炎症性细胞因子的白细胞介素-lp (IL-1(3)在很多疾病中，例 如，在类风湿性关节炎、变形性关节症、骨质疏松症、炎症性大肠炎、 免疫缺陷综合征、败血症、肝炎、肾炎、缺血性疾病、胰岛素依赖性 糖尿病、动脉硬化、帕金森氏病(Perkinson，s disease)、阿尔茨海默氏 病(Alzheimer's disease)、白血病等中，被确认其产生亢进，已知IL-1卩 诱导胶原酶、COX和PLA2等被认为与炎症相关的酶的合成，而且， 如果将其注射于动物的关节内，则会引起与类风湿性关节炎非常相似 的关节破坏。因此，作为炎症性疾病的治疗药物，对IL-1P抑制剂进行 了研究和开发，已知有IL-1受体拮抗剂(非专利文献2)等生物体成 分由来的物质、T一614 (非专利文献3)、 S—2474 (非专利文献4)、 2-节基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(专利文献l)、 FR133605 (非专利文献5)等低分子化合物。类风湿性关节炎的病理情况在年龄、病期、并发症、副作用、QOL 等方面，每个患者差异很大。而且，不仅不存在绝对的治疗药物，甚 至存在有能够控制症状的治疗药物突然失去效果的逃逸现象(escape phenomenon)。在这样的背景下，在进行药物疗法时，经常采用更换 药物或并用药物的方法，关于药物使用方法的临床研究也很盛行。但 是，迄今为止，尚不清楚关于上述表现出IL-lp抑制作用的低分子化合物与嘧啶生物合成抑制剂的并用效果。专利文献l:国际公开第99 /25697号小册子 非专利文献1: Arthritis & Rheumatism 46, pp 328 — 346, 2002 非专利文献2: Arthritis & Rheumatism 42， pp 498 — 506, 1999 非专利文献3: J. Pha腿cobio-Dyn, 11, pp 649 — 655， 1992 非专利文献4: YAKUGAKU ZASSHI 123, pp 323 — 330， 2003 非专利文献5: J. Rheumatol, 23， pp 1778 — 1783, 1996
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种类风湿性关节炎的治疗和/或预防的 效果优异的药剂。本专利技术人等鉴于上述情况进行了深入研究，结果发现，通过并用 作为IL-lp抑制剂的2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪 -3-酮和作为嘧啶生物合成抑制剂的来氟米特，能够得到优异的关节炎 抑制效果，从而完成本专利技术。艮P,本专利技术提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其 特征在于，含有2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮 和来氟米特的组合。此外，本专利技术提供2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒 嗪-3-酮和来氟米特在制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物中的 使用。此外，本专利技术提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法， 其特征在于，将2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和来氟米特进行给药。 专利技术效果本专利技术的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物能够口服给药， 副作用等少，表现出优异的关节炎抑制作用，有利于类风湿性关节炎 的预防和/或治疗。附图说明图1是表示在对照组(未给药组)、2-节基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药剂A) 3mg / kg给药组、来氟米特(药剂B) L5mg/kg给药组、以及药剂A、 B并用给药组中，大鼠胶原诱发关节 炎模型在首次致敏18天后双后肢浮肿容积的图。图2是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基>6-[4-(甲硫 基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药剂A) 3mg / kg给药组、来氟米特(药剂B) 1.5mg/kg给药组、以及药剂A、 B并用给药组中，大鼠胶原诱发关节 炎模型在首次致敏21天后双后肢浮肿容积的图。图3是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫 基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药剂A) 3mg / kg给药组、来氟米特(药剂B) 1.5mg/kg给药组、以及药剂A、 B并用给药组中，大鼠胶原诱发关节 炎模型在首次致敏26天后双后肢浮肿容积的图。图4是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫 基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药剂A) 3mg本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种类风湿性关节炎的预防和／或治疗药物，其特征在于：含有２－苄基－５－（４－氯苯基）－６－［４－（甲硫基）苯基］－２Ｈ－哒嗪－３－酮和来氟米特的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-8-31 60/712,4181.一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于含有2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和来氟米特的组合。2. 如权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物， 其特征在于类风湿性关节炎伴有关节的炎症。3. 如权利要求1或2所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药 物，其特征在于用于口服给药。4. 2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和来氟米特在制造类风湿性关节炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：天竺桂裕一朗，古志朋之，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]