C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及与糖尿病相关的药物领域，具体涉及含多芳基葡萄糖苷结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)的抑制剂、其制备方法、以及该类化合物为活性成分的药物组合物以及它们在制备抗糖尿病药物中应用。

【技术实现步骤摘要】
C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂
本专利技术涉及与糖尿病相关的药物化学领域，具体涉及对糖尿病有治疗作用的含多芳基葡萄糖苷结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂，本专利技术还公开了其制备方法和该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备抗糖尿病药物中的应用。
技术介绍
目前全球糖尿病患者大约有3.7亿，其中大多数为2型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。传统的治疗糖尿病的药物主要有胰岛素类、二甲双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂，近年来新上市的治疗糖尿病的药物有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但是长期治疗糖尿病存在安全性问题，如：肝毒性、体重增加和低血糖等诸多问题。2型葡萄糖转运蛋白(SGLT2)是近年来发现的可用来开发降血糖药物的新靶点，SGLT2主要分布在肾脏，其作用是重吸收经肾小球滤过进入肾小管中的葡萄糖，维持血液中葡萄糖浓度的平衡。抑制SGLT2活性能有效减少肾脏中葡萄糖的重吸收，增加尿糖浓度，降低血糖。由于这种降糖的机制不依赖于胰岛素，出现低血糖副作用的风险比传统降血糖药物低。本专利技术公开了能有效降低血浆葡萄糖水平的新型SGLT2抑制剂，这些抑制剂能有效增加尿液中葡萄糖浓度，降低血浆葡萄糖水平。这些抑制剂可制备成非胰岛素依赖型的抗糖尿病药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值的通式(I)的化合物。其抑制SGLT2的作用，可用于制备新型的糖尿病药物。本专利技术的目的还在于提供制备具有通式(I)的化合物的方法。本专利技术的另一个目的在于提供一种含有通式(I)的化合物作为有效成分的药物制剂。详细
技术实现思路
如下：本专利技术合成了一系列通式(I)化合物：其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、NO2和NR3R4，其中R3和R4独自选自H和C1-C3的烷基；其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、NO2和NR5R6，其中R5和R6独自选自H和C1-C3的烷基；其中X代表：C，O，S，NR7，其中R7为H，取代或未取代的C1～C5烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；n为：1，2或者3。优选以下通式I化合物：其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2；其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2；其中X代表：C，O，NR7，其中，R7为H，取代或未取代的C1～C3烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；n为：1或者2。更优选的本专利技术具有通式(I)的化合物为：1-{3-[4-(2-苯氧基)乙氧基]苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-1)；1-{3-{4-[2-(4-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-2)；1-{3-{4-[2-(2-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-3)；1-{3-{4-[2-(4-乙基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-4)；1-{3-{4-[2-(4-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-5)；1-{3-{4-[2-(2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-6)；1-{3-{4-[2-(4-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-7)；1-{3-{4-[2-(2-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-8)；1-{3-{4-[2-(4-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-9)；1-{3-{4-[2-(2-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-10)；1-{3-{4-[2-(2,4-二氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-11)；1-{3-{4-[2-(4-氟)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-12)；1-{3-{4-[2-(4-叔丁基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-13)；1-{3-{4-[2-(4-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-14)；1-{3-{4-[2-(2-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-15)；1-{3-{4-[2-(α-萘基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-16)；1-{3-{4-[2-(2,4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-17)；1-{3-{4-[2-(3,4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-18)；1-{3-{4-[2-(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-19)；1-[3-(3-苯基丙氧基)苯甲基-4-氯]苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(I-20)。本专利技术所述通式(I)化合物通过以下步骤合成：化合物II和化合物III在K2CO3条件下反应，生成化合物IV，化合物IV在水合LiOH作用下生成I。化合物II的制备方法是：化合III的合成方法是：其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2；其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2；其中X代表：O，C，NR7，其中，R7为H，取代或未取代的C1～C3烷基，取代或未取代的苄基；n为：1或者2。本专利技术中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)10周昆明种清洁级小鼠，体重19～23g，雄性，随机分为23组，空白对照组(空白溶媒)，阳性药对照组(Dapagliflozin：1.5mg/kg(3.7μmol/kg))，阳性药对照组(二甲双胍：100mg/kg)，受试化合物组(3.7μmol/kg)，每组8只。实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值(记为-30min)。然后十六组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、Dapagliflozin，二甲双胍和受试化合物，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为3g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值。表本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物及药学上可接受的酯以及前药：其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2?C5的烯烃、NO2和NR3R4，其中R3和R4独自选自H和C1?C3的烷基；其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代的C1～C5烷基、取代或未取代的C1～C5烷氧基、取代或未取代C2?C5的烯烃、NO2和NR5R6，其中R5和R6独自选自H和C1?C3的烷基；其中X代表：C，O，S，NR7，其中R7为H，取代或未取代的C1～C5烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；n为：1，2或者3。

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物：其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C2-C5的烯烃、NO2和NR3R4，其中R3和R4独自选自H和C1-C3的烷基；其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C2-C5的烯烃、NO2和NR5R6，其中R5和R6独自选自H和C1-C3的烷基；其中X代表：C，O，S。2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物：其中R1选自：H、F、Cl、Br、I、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C2-C5的烯烃、和NO2；其中R2选自：H、F、Cl、Br、I、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C2-C5的烯烃、和NO2；其中X代表：C，O。3.权利要求2所定义的通式(I)化合物，选自：1-{3-[4-(2-苯氧基)乙氧基]苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；1-{3-{4-[2-(4-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；1-{3-{4-[2-(2-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；1-{3-{4-[2-(4-乙基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；1-{3-{4-[2-(4-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；1-{3-{4-[2-(2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；1-{3-{4-[2-(4-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；1-{3-{4-[2-(2-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；1-{3-{4-[2-(4-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；1-{3-{4-[2-(2-氯)苯氧基]乙氧基}苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文龙，钱海，王学堃，李莹，杨宝卫，李政，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：