对TGF‑β具有特异性的抗体制造技术

本公开总体上涉及用于对包括TGFβ1、TGFβ2以及TGFβ3在内的转化生长因子β（TGFβ）具有特异性的抗体的物质和方法，以及这些抗体用于治疗患有癌症、眼睛疾病、病状或病症、包括眼科纤维化或眼睛纤维化在内的纤维化以及与TGFβ表达相关的其他病状或病症的受试者的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本公开总体上涉及用于对包括TGFβ1、TGFβ2以及TGFβ3在内的转化生长因子β（TGFβ）具有特异性的抗体的物质和方法，以及这些抗体用于治疗患有癌症、眼睛疾病、病状或病症、包括眼科纤维化或眼睛纤维化在内的纤维化以及与TGFβ表达相关的其他病状或病症的受试者的用途。【专利说明】对TGF-β具有特异性的抗体
本公开总体上涉及用于对包括TGF β 1、TGF β 2和/或TGF β 3在内的转化生长因子iKTGFii )具有特异性的抗体的物质和方法以及这些抗体用于治疗患有癌症、眼睛疾病、病状或病症、包括眼睛纤维化或眼科纤维组织形成在内的纤维化以及与TGFii表达相关的其他病状或病症的受试者的用途。
技术介绍
转化生长因子β (TGFi3 )蛋白质家族由哺乳动物中存在的三种独特的亚型(TGFβ 1、TGFβ 2以及TGFii 3)组成。TGFβ蛋白活化并且调节影响包括细胞增殖性病状、炎症病状以及心血管病状在内的疾病病况的多种基因反应。TGFii是一种多功能的细胞因子，最初因它能够使正常的成纤维细胞转化成能够进行非贴壁依赖性生长的细胞而得名。TGF^分子主要由造血细胞和肿瘤细胞产生并且可以调节，即刺激或抑制来自多种正常和赘生性组织起源的细胞生长和分化(Sporn等，Science, 233:532(1986))，并且刺激不同的基质细胞形成和扩充。已知TGF0牵涉到许多增殖性和非增殖性细胞过程，如细胞增殖和分化、胚胎发育、细胞外基质形成、骨骼发育、伤口愈合、造血作用以及免疫和炎症反应。参见例如Pircher 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，136:30-37(1986) ；ffakefield 等，GrowthFactors, 1:203-218 (1989) ;Roberts 和 Sporn,第 419-472 页，Handbook of ExperimentalPharmacology, M.B.Sporn 和 A.B.Roberts 编著(Springer, Heidelberg,1990)；Massague 等，Annual Rev.Cell Biol.，6:597-646 (1990) ；Singer 和 Clark,NewEng.J.Med.，341:738-745 (1999)。并且，TGF β被用于治疗和预防肠粘膜疾病(W02001/24813)。还已知TGF0对不同的免疫细胞类型具有强烈的免疫抑制作用，包括抑制细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL) (Ranges 等，J.Exp.Med.，166:991, 1987 ;Espevik 等，J.1mmunol.，140:2312，1988) ;B细胞淋巴细胞增殖和κ轻链表达减少(Lee等，J.Exp.Med.，166:1290, 1987);负向调节造血作用(Sing 等，Blood, 72:1504, 1988);下调肿瘤细胞上的HLA-DR表达(Czarniecki等，J.1mmunol., 140:4217, 1988);以及抑制抗原活化的B淋巴细胞响应于B细胞生长因子的增殖(Petit-Koskas等,Eur.J.1mmunol., 18: 111, 1988)。还参见美国专利7，527，791。针对TGF β 的抗体已经在美国专利号 7，527，791 -J, 927，593 -J, 494，651 ；7，369，111 ;7，151，169 ;6，492，497 ;6，419，928 ;6，090，383 ;5，783，185 ;5，772，998 ；5，571，714 ;以及7，723，486中有所描述。
技术实现思路
本公开提供了用于治疗与TGF0表达相关的疾病或病症的方法和组合物。本公开提供了结合TGFii 1、TGFii 2以及TGFii 3的抗体。条件是本文所描述的抗体可以对任何或所有TGFii亚型具有差别亲和力。此外，本文发现所公开的TGFii特异性抗体出人意料地调节肿瘤中的免疫细胞(例如渗透到肿瘤中)并且预期能够治疗与TGF β表达相关的肿瘤以及与TGFii表达相关的其他病状或病症。在一个方面，本公开提供了一种结合转化生长因子β (TGFβ ) 1、TGFβ 2以及TGFβ 3的抗体，所述抗体包含:(a)表1或SEQ ID NO: 13、19以及25中所示出的重链互补决定重复区(⑶R)1氨基酸序列，或其一个或两个氨基酸已发生变化的变体；(b)表1或SEQID NO: 14,20以及26中所示出的来自于与(a)相同的重链可变区的重链⑶R2氨基酸序列，或其一个或两个氨基酸已发生变化的变体；以及(c)表1或SEQ ID NO: 15,21以及27中所示出的来自于与(a)相同的重链可变区的重链CDR3氨基酸序列，或其一个或两个氨基酸已发生变化的变体。在一个相关方面，本公开提供了一种结合转化生长因子β (TGFβ )l、TGFi3 2以及TGF^ 3的抗体，所述抗体包含:(a)表1或SEQ ID NO: 13、19以及25中所示出的重链⑶Rl氨基酸序列，或其与其具有至少70%同一性的变体；(b)表1或SEQ ID NO: 14,20以及26中所示出的来自于与(a)相同的重链可变区的重链CDR2氨基酸序列，或其与其具有至少70%同一性的变体；以及(c)表1或SEQ ID NO: 15,21以及27中所示出的来自于与(a)相同的重链可变区的重链CDR3氨基酸序列，或其与其具有至少70%同一性的变体。在另一个方面，本公开涵盖了一种结合转化生长因子β (TGFβ ) 1、TGFβ 2以及TGF^ 3的抗体，所述抗体包含:(a)表1或SEQ ID NO: 13、19以及25中所示出的重链⑶Rl氨基酸序列，或其与其具有至少70%同一性的变体；(b)表1或SEQ ID NO: 14,20以及26中所示出的经过独立选择的重链CDR2氨基酸序列，或其与其具有至少70%同一性的变体；以及(c)表1或SEQ ID NO: 15,21以及27中所示出的经过独立选择的重链⑶R3氨基酸序列，或其与其具有至少70%同一性的变体。在某些实施方 案中，重链⑶R1XDR2或⑶R3氨基酸序列中的至少两个示出于表1或SEQ ID NO: 13-15,19-21以及25-27中。在一个相关实施方案中，重链CDRl、CDR2以及CDR3氨基酸序列中的三个示出于表1或SEQ ID NO: 13-15、19-21以及25-27中。在一些实施方案中，预期所述抗体包含与表1或SEQ ID N0:2、6以及10中所示出的重链可变区氨基酸序列具有至少85%同一'丨生的氨基酸序列。在一个相关实施方案中，所述抗体包含与表1或SEQ ID N0:2、6以及10中所示出的重链可变区氨基酸序列具有至少95%同一'丨生的氨基酸序列。在另外的其他实施方案中，所述抗体包含氨基酸序列与重链可变区中的所有三个HCDR具有至少70%同一性的多肽序列，HCDRl、HCDR2以及HCDR3的氨基酸序列示出于SEQID NO: 13-15、19-21 以及 25-27 中。在某些实施方案中，一个或多个重链框架氨基酸已被另一个人类抗体氨基酸序列中的一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·贝丁格，希琳·S·卡恩，阿默·米尔扎，阿贾伊·J·纳拉辛哈，竹内俊彦，
申请(专利权)人：佐马技术有限公司，
类型：
国别省市：