使用TGF-β抑制剂和PD-1抑制剂治疗癌症制造技术

本公开大体上涉及使用转化生长因子β(TGFβ)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD‑1)抑制剂治疗癌症或预防癌症疾病复发的联合治疗，所述癌症疾病诸如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、食道癌、结肠直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、纤维化癌、神经胶质瘤和黑色素瘤、以及其转移。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用TGF-β抑制剂和PD-1抑制剂治疗癌症本申请要求2015年4月3日提交的美国临时专利申请号62/143,016和2015年7月13日提交的美国临时专利申请号62/191,797的优先权益，这两件美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。本专利技术是在政府支持下根据由国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的基金号R21CA164772和U01CA084244作出的。政府拥有本专利技术的某些权利。以电子方式提交的材料以引用的方式并入本文以引用方式整体并入的是同时随本文提交并且被如下标识的计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表：在2016年4月1日创建的名称为“49343_SeqListing.txt”的一份17,107字节ASCII(文本)文件。
本公开大体上涉及用于治疗癌症或预防癌症复发的联合治疗，所述联合治疗包括向有需要的受试者施用治疗有效量的转化生长因子β(TGFβ)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂。
技术介绍
癌症免疫治疗指的是激活免疫系统以诱导肿瘤消退和疾病稳定的方法(MellmanI等,Nature.480,7378:480-9(2011))。针对某些负免疫调节因子(免疫检查点)的抗体治疗已经被证实在几种癌症类型中作为抗肿瘤治疗是成功的(Postow等,JClinOncol33:9,(2015))。转化生长因子β(TGFβ)蛋白质家族由哺乳动物中存在的三种不同的亚型(TGFβ1、TGFβ2、以及TGFβ3)组成。TGFβ蛋白激活并且调节影响包括细胞增殖性病况、炎症性病况以及心血管病况在内的疾病状态的多种基因反应。TGFβ是一种多功能的细胞因子，最初因它能够使正常的成纤维细胞转化成能够进行非贴壁依赖性生长的细胞的能力而得名。TGFβ分子主要由造血细胞和肿瘤细胞产生并且可以调节，即刺激或抑制来自多种正常和赘生性组织来源的细胞的生长和分化(Sporn等,Science,233:532(1986))，并且刺激各种基质细胞的形成和扩充。已知TGFβ参与许多增殖性和非增殖性细胞过程，如细胞增殖和分化、胚胎发育、细胞外基质形成、骨骼发育、伤口愈合、造血作用以及免疫和炎症反应。参见例如Pircher等,Biochem.Biophys.Res.Commun.,136:30-37(1986)；Wakefield等,GrowthFactors,1:203-218(1989)；Roberts和Sporn,第419-472页,《实验药理学手册(HandbookofExperimentalPharmacology)》,M.B.Sporn和A.B.Roberts编著(海德堡的施普林格出版社(Springer,Heidelberg),1990)；Massague等,AnnualRev.CellBiol.,6:597-646(1990)；Singer和Clark,NewEng.J.Med.,341:738-745(1999)。并且，TGFβ被用于治疗和预防肠粘膜疾病(WO2001/24813)。还已知TGFβ对各种免疫细胞类型具有强免疫抑制作用，包括细胞毒性T淋巴细胞(CTL)抑制(Ranges等,J.Exp.Med.,166:991,1987；Espevik等,J.Immunol.,140:2312,1988)；B细胞淋巴细胞增殖和κ轻链表达减少(Lee等,J.Exp.Med.,166:1290,1987)；造血作用的负调节(Sing等,Blood,72:1504,1988)；肿瘤细胞上的HLA-DR表达下调(Czarniecki等,J.Immunol.,140:4217,1988)；以及抑制抗原激活的B淋巴细胞响应于B细胞生长因子的增殖(Petit-Koskas等,Eur.J.Immunol.,18:111,1988)。还参见美国专利7,527,791。TGFβ亚型在癌症中的表达是复杂的并且可变的，其中TGFβ亚型的不同组合在特定癌症中具有不同的作用。TGFβ分子既可以充当肿瘤抑制因子，也可以充当肿瘤促进因子。举例来说，动物中TGFβ信号转导的缺失或下调可能会导致乳腺癌、肠癌、胰腺癌、结肠癌以及鳞状细胞癌增加，这表示TGFβ的存在对于预防或减缓肿瘤进展是重要的(Yang等,TrendsImmunol31:220-27,2010)。然而，已知TGFβ过表达具有促致癌性并且在许多肿瘤类型中检测到表达增加(Yang等(同上))。TGFβ抗体已经描述于美国专利号7,527,791；7,927,593；7,494,651；7,369,111；7,151,169；6,492,497；6,419,928；6,090,383；5,783,185；5,772,998；5,571,714；以及7,723,486和8,569,462中。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)也被称为分化簇279(CD279)，是在激活的T细胞、B细胞以及巨噬细胞上表达的细胞表面共抑制受体，并且是免疫检查点阻断的组分(Shinohara等,Genomics.,23(3):704,(1994)；Francisco等,ImmunolRev.,236:219,(2010))。PD-1在与它的两种配体PD-L1(也被称为B7-H1；CD274)和PD-L2(B7-DC；CD273)相互作用时限制T细胞的活性(Postow等,JClinOncol.,33:9,(2015))。PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用减少了T细胞增殖、细胞因子产生、以及细胞毒活性(FreemanGJ等,JExpMed.,192:1027-34,(2000)；BrownJA等,JImmunol.,170:1257-66,(2003))。最近，两种单克隆抗体已经由美国食品和药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration，FDA)批准用于抑制PD-1免疫治疗。派姆单抗(pembrolizumab)(默沙东公司(MerckSharp&DohmeCorp.))被批准用于转移性黑色素瘤，并且纳武单抗(nivolumab)(百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb))被批准用于转移性黑色素瘤和转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。这两种抗体均与PD-1受体结合并且阻断它与它的配体PD-L1和PD-L2相互作用。PD-L1抑制剂还已经被证实在抑制膀胱癌、头颈部癌、以及胃肠癌的实体肿瘤方面是有效的(HerbstRS等,JClinOncol.,31:3000(2013)；HeeryCR等,JClinOncol.,32:5s,3064(2014)；PowlesT等,JClinOncol,32:5s,5011(2014)；SegalNH等,JClinOncol.,32:5s,3002(2014))。PD-1抗体已经描述于美国专利号8,735,553；8,617,546；8,008,449；8,741,295；8,552,154；8,354,509；8,779,105；7,563,869；8,287,856；8,927,697；8,088,905；7,595,048；8,168,179；6,808,710；7,943本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗癌症或预防癌症复发的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的转化生长因子β(TGFβ)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD‑1)抑制剂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.03 US 62/143,016;2015.07.13 US 62/191,7971.一种用于治疗癌症或预防癌症复发的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的转化生长因子β(TGFβ)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂2.如权利要求1所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是结合TGFβ1、TGFβ2以及TGFβ3的抗体。3.如权利要求1所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是以比与TGFβ3结合的亲和力更大的亲和力结合TGFβ1、TGFβ2的抗体。4.如权利要求1所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂中和TGFβ1和TGFβ2的活性的程度大于它中和TGFβ3活性的程度。5.如权利要求2所述的方法，其中所述TGFβ抗体以10-6M或更小的亲和力Kd结合TGFβ1、TGFβ2以及TGFβ3。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含以下各项的抗体：(a)如SEQIDNO:13、19以及25所示的重链CDR1氨基酸序列、或其与其具有至少85％同一性的变体；(b)如SEQIDNO:14、20以及26所示的重链CDR2氨基酸序列、或其与其具有至少85％同一性的变体；(c)如SEQIDNO:15、21以及27所示的重链CDR3氨基酸序列、或其与其具有至少85％同一性的变体；(d)如SEQIDNO:16、22以及28所示的轻链CDR1氨基酸序列、或其与其具有至少85％同一性的变体；(e)如SEQIDNO:17、23以及29所示的轻链CDR2氨基酸序列、或其与其具有至少85％同一性的变体；以及(f)如SEQIDNO:18、24以及30所示的轻链CDR3氨基酸序列、或其与其具有至少85％同一性的变体。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含与如SEQIDNO:2、6以及10所示的重链可变区氨基酸序列至少85％同一的氨基酸序列的抗体。8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗体还包含与如SEQIDNO:4、8以及12所示的轻链可变区氨基酸序列至少85％同一的氨基酸序列。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含以下各项的抗体：a)如SEQIDNO:25所示的重链CDR1氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；b)如SEQIDNO:26所示的重链CDR2氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；c)如SEQIDNO:27所示的重链CDR3氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；d)如SEQIDNO:28所示的轻链CDR1氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；e)如SEQIDNO:29所示的轻链CDR2氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；以及f)如SEQIDNO:30所示的轻链CDR3氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含以下各项的抗体：a)如SEQIDNO:13所示的重链CDR1氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；b)如SEQIDNO:14所示的重链CDR2氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；c)如SEQIDNO:15所示的重链CDR3氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；d)如SEQIDNO:16所示的轻链CDR1氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；e)如SEQIDNO:17所示的轻链CDR2氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；以及f)如SEQIDNO:18所示的轻链CDR3氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含以下各项的抗体：g)如SEQIDNO:19所示的重链CDR1氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；h)如SEQIDNO:20所示的重链CDR2氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；i)如SEQIDNO:21所示的重链CDR3氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；j)如SEQIDNO:22所示的轻链CDR1氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；k)如SEQIDNO:23所示的轻链CDR2氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变；以及l)如SEQIDNO:24所示的轻链CDR3氨基酸序列、或其变体，在所述变体中，一个或两个氨基酸已经被改变。12.如权利要求5所述的方法，其中所述重链可变区氨基酸序列如SEQIDNO:10所示并且所述轻链可变区氨基酸序列如SEQIDNO:12所示。13.如权利要求5所述的方法，其中所述重链可变区氨基酸序列如SEQIDNO:2所示并且所述轻链可变区氨基酸序列如SEQIDNO:4所示。14.如权利要求5所述的方法，其中所述重链可变区氨基酸序列如SEQIDNO:6所示并且所述轻链可变区氨基酸序列如SEQIDNO:8所示。15.如权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述抗体还包含重链恒定区，其中所述重链恒定区是修饰的或未修饰的IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、其片段、或其组合。16.如权利要求15所述的方法，所述方法还包含与所述轻链可变区连接的人类轻链恒定区。17.如权利要求1所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是结合PD-1的抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿默·M·米尔扎，罗斯玛丽·J·阿克赫斯特，欧·李，
申请(专利权)人：佐马技术有限公司，加州大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US