一种抗PD-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种抗PD‑1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种抗PD-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途
本专利技术涉及一种抗PD-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途。
技术介绍
原发性肝癌(PrimaryHepatocellularCarcinoma)是全球性常见的恶性肿瘤，中国是肝癌高发区，发病人数约占全球的55％，死亡人数占50％；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第2。肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma,HCC)是原发性肝癌中最常见的类型，HCC大多在肝炎肝硬化基础上发生，大约出现于原始肝损害后的10～20年。大部分肝癌在早期是无症状的，多数患者在确诊时已达局部晚期或发生远处转移。晚期肝癌目前尚无标准的治疗方法，临床治疗面临着严峻的挑战。在中国晚期HCC患者的存活时间一般为3到6个月，全世界范围内来看最长也不超过1年，这与这些患者缺乏有效的系统治疗有很大关系。HCC对常见的化疗抗拒，其治疗方法大致包括手术(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、非手术治疗(局部治疗、动脉化学栓塞、化疗、放疗、生物治疗以及分子靶向治疗)以及其它治疗方法(包括参加临床研究)。2007年12月索拉非尼成为美国FDA首个批准的用于治疗HCC的药物，但目前由于价格昂贵，限制了在我国患者中的使用。另外，多种正在开发的多激酶抑制剂在与索拉非尼头对头比较的研究中屡遭挫折：辉瑞公司的舒尼替尼与索拉非尼在晚期肝癌头对头比较的Ⅲ期临床试验于2010年4月被迫提前终止。雅培的多激酶抑制剂ABT-869与索拉非尼相比也无优势。罗氏公司的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂特罗凯(厄洛替尼)与索拉非尼相比在增加额外益处方面同样遭遇了失败。Brivanib是靶向VEGF受体和碱性成纤维细胞生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，在治疗不能接受手术切除、局部晚期或远处转移的晚期肝癌患者临床Ⅱ期试验中，6月无进展生存率达到18.2％，中位无进展生存时间为2.7月，中位生存时间10月，副作用比较弱，主要是疲倦、高血压和腹泻，但在与索拉非尼对比的Ⅲ期非劣效性临床试验中遭遇了失败，其总生存率并不令人满意。PD-1抗体特异性识别并结合淋巴细胞表面PD-1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，进而激活T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用，调动机体免疫系统而清除体内肿瘤细胞。WO201508584公开了一种新的抗PD-1抗体，目前PD-1抗体正处于国内临床Ⅲ期，安全性良好，已经显示出一定的抗肿瘤作用。但是WO201508584中仅认为在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、肾癌、黑素瘤等特定的肿瘤中检测到高PD-L1的表达，可能通过其提供的PD-1抗体治疗，但未能研究PD-1抗体对于肝癌是否具有治疗作用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种抗PD-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途。优选所述肝癌是肝细胞癌，更优选所述肝癌是晚期肝细胞癌。在本专利技术特别优选的实施方案中，所述肝癌的患者是系统化疗(单药或联合用药的全身化疗)和/或靶向治疗失败或不可耐受的肝细胞癌患者，其中所述靶向治疗优选使用索拉非尼或阿帕替尼治疗。其中，所述肝癌患者的系统化疗可以是使用一种或多种化疗药物进行的化疗，例如蒽环类抗肿瘤药物(包括但不限于多柔比星、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、多柔比星脂质体)、铂类(顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂)、代谢拮抗剂(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨等)、亚叶酸或其盐，例如亚叶酸钙。优选的多种化疗药物进行的系统化疗方案是使用FOLFOX(奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸)方案进行化疗。其中，治疗失败是指治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发。其中，化疗不可耐受是指在治疗过程中出现≥Ⅳ级的血液学毒性或≥Ⅲ级的非血液学毒性或≥Ⅱ级的心、肝、肾等主要脏器的损害。其中，索拉非尼不可耐受是指在按当地标准采取充分的支持治疗，并在暂停用药至少7天且降低一个剂量水平用药后，CTCAE2级的药物相关不良事件仍然持续或复发；在按机构标准采取充分的支持治疗，或在暂停用药至少7天且降低一个剂量水平用药后，CTCAE≥3级的药物相关不良事件仍持续或复发。PD-1抗体是已知的，优选所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：名称序列编号HCDR1SYMMSSEQIDNO：1HCDR2TISGGGANTYYPDSVKGSEQIDNO：2HCDR3QLYYFDYSEQIDNO：3LCDR1LASQTIGTWLTSEQIDNO：4LCDR2TATSLADSEQIDNO：5LCDR3QQVYSIPWTSEQIDNO：6优选的，所述的PD-1抗体为人源化抗体。优选的优选的人源化抗体轻链可变区序列为如SEQIDNO:10所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链可变区序列为如SEQIDNO:9所示的序列或其变体；所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为G44R的氨基酸变化。前述的人源化抗体重、轻链的可变区序列如下所示：重链可变区EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSSEQIDNO：9轻链可变区DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKSEQIDNO：10优选的人源化抗体轻链序列为如SEQIDNO:8所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链序列为如SEQIDNO:7所示的序列或其变体；所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为G44R的氨基酸变化。特别优选的所述的人源化抗体轻链序列为如SEQIDNO:8所示的序列，重链序列为如SEQIDNO:7所示的序列。前述的人源化抗体重、轻链的序列如下所示：重链EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTIS本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗PD‑1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2016.11.23 CN 20161103579021.一种抗PD-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述肝癌是肝细胞癌。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述肝癌是晚期肝细胞癌。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述肝癌的患者是系统化疗和/或靶向治疗失败或不可耐受的肝细胞癌患者，其中所述靶向治疗优选使用索拉非尼治疗。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的PD-1抗体为人源化抗体。7.权利要求6所述的用途，其中所述人源化抗体的轻链可变区序列为如SEQIDNO:10所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋杰，
申请(专利权)人：苏州盛迪亚生物医药有限公司，江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32