抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及关于PRCP的拮抗剂、PREP的拮抗剂、或者PRCP以及PREP的双重拮抗剂的药物组合物。本发明专利技术也涉及关于联合使用PRCP的拮抗剂和mTOR的拮抗剂、联合使用PREP的拮抗剂和mTOR的拮抗剂、或者联合使用PRCP以及PREP的双重拮抗剂和mTOR的拮抗剂的药物组合物。此外，本发明专利技术还涉及治疗或预防癌症等与PI3K/AKT/mTOR信号通路相关的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
本专利技术涉及PI3K（磷脂酰肌醇激酶（Phosphoinositide3-kinase）/AKT（蛋白激酶B（ProteinKinaseB）/mTOR（雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin））信号通路相关的疾病的治疗或预防。更具体地说，本专利技术涉及包含PRCP（脯氨酰羧肽酶（prolylcarboxypeptidase））拮抗剂（也即抗PRCP的拮抗剂）、或者是PREP（脯肽酰内肽酶（prolylendopeptidase）拮抗剂（也即抗PREP的拮抗剂）、或者是PRCP以及PREP双重拮抗剂的药物组合物、或者是包含PRCP拮抗剂和mTOR拮抗剂的药物组合物、或者是包含PREP拮抗剂和mTOR拮抗剂的药物组合物、或者是包含PRCP和PREP双重拮抗剂和mTOR拮抗剂的药物组合物。本专利技术还涉及使用上述药物组合物来治疗或预防PI3K/AKT/mTOR信号通路相关的疾病。
技术介绍
PRCP和PREP同属于脯氨酰肽酶（prolylpeptidase）家族。系统进化分析显示PRCP和PREP含有高度相似的氨基酸序列，并且拥有相似的酶功能。它们都能裂解已知PRCP底物神经肽血管紧缩素II/III（AngII/III）和α-黑素细胞刺激素（α-MSH）。PREP还额外与神经加压素（neurotensin）和促胃液素释放激素（gastrin-releasinghormone）等神经肽相互作用。这些神经肽能够激活G蛋白偶联受体（GPCR）并通过G蛋白偶联受体来调节受体酪氨酸激酶信号通路的功能（Garcia-Horsmanetal.(2007)Neutopeptides41:1-24;RosenblumJSetal,(2003)CurrentOpinioninChemicalBiology,7:496-504;Skidgeletal,(1998)ImmunologicalReviews,161:129-41.RozengurtEetal,ClinCancerRes2010;16:2505-11）。目前的研究表明，PRCP与肥胖症有关系（Shariat-MadarBetal,(2010)DiabetesMetabSyndrObes.,3:67-78）。我们之前的研究发现PRCP调节细胞增殖、自噬和对三苯氧胺药物的抗性（DuanLetal,(2011)JBC,286:2864-2876）。而PREP与健忘症、抑郁症和早老性痴呆病有关系（RosenblumJSetal,(2003)CurrentOpinioninChemicalBiology7:496–504）。目前，PRCP和PREP的其他作用机理尚不清楚。细胞增长和增殖受若干不同的因素调控。这些因素包括营养的可获性、生长因子（例如胰岛素和胰岛素样生长因子等）的可获性以及细胞的能量状态等。PI3K/AKT/mTOR信号通路整合这三个因素的输入来控制细胞的增长和增殖（Manningetal,(2007)Cell129:1261–1274.Engelmanetal,(2006)NatRevGenet7:606–619）。PI3K/AKT/mTOR信号通路可以认为是癌症中最常见的被异常激活的信号通路（Engelman,JA.(2009)NatureReviews/Cancer9:551）。PI3K/AKT/mTOR信号通路被RTK（受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase））激活。受体酪氨酸激酶包括胰岛素受体（IR），胰岛素样生长因子受体（IGF-1R），血小板衍生生长因子受体（PDGFR）以及表皮生长因子受体（EGFR）。受体酪氨酸激酶可以直接地调节PI3Kp85亚基或者间接通过胰岛素受体底物（IRS）调节与其相互作用的PI3Kp85亚基来激活PI3K（Markmanetal,(2009)AnnOncol.21(4):683-91）。P13K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。PI3K有三类。I类PI3K大部分位于胞浆，是由一个起催化作用的蛋白亚基和一个起调节作用的蛋白亚基组成的异源二聚体。I类PI3K进一步分成两类：IA类PI3K由一个起催化作用的p110亚基和一个包含SH2结构的起调节作用的p85亚基组成二聚体，被受体酪氨酸激酶激活；IB类PI3K由一个起催化作用的p110γ亚基和一个起调节作用的p101亚基组成二聚体，被G蛋白偶联受体激活（Katsoetal,(2001)Annu.Rev.CellDev.Biol.17:615）。II类PI3K由三个亚基组成。III类PI3K只调节磷脂酰环己六醇的磷酸化，在蛋白质向溶酶体转运中起必要作用（Voliniaetal,(1995)EMBOJ.14:3339）。其中，IA类PI3K的激活与受体酪氨酸激酶密切相关。受体酪氨酸激酶介导的PI3K的激活对受体酪氨酸激酶的致癌性起重要的作用。在受体酪氨酸激酶依赖的癌症中，PI3K的活性完全地被受体酪氨酸激酶控制。静止状态的IA类PI3K位于细胞浆中。它的的活性被与其组成二聚体的p85亚基所抑制。PI3K的p85亚基对受体酪氨酸激酶介导的PI3K的激活起至关重要的作用。p85亚基的SH2结构结合到受体上磷酸化的酪氨酸，并且导致释放p85亚基对PI3K的抑制，从而激活PI3K。胰岛素受体以及胰岛素样生长因子受体属于受体酪氨酸激酶，并且对PI3K的激活起至关重要的作用。胰岛素受体以及胰岛素样生长因子受体的信号引起胰岛素受体底物（IRS）磷酸化，磷酸化后的胰岛素受体底物转而与p85亚基的SH2结构相互作用，导致招募PI3K到细胞膜，并且释放p85亚基对PI3K抑制，从而激活PI3K。激活的PI3K催化磷脂酰肌醇第三羟基的磷酸化，产生酰磷酯酰肌醇-3-磷酸（PI3P）。PI3P作为细胞生长信号通路的第二信使，影响细胞增长、增殖、生存、迁徙、恶性转化、组织血管新生和蛋白质转运等细胞活动（Markmanetal，(2009)AnnOncol.21(4):683-91）。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PI3K产生的PI3P可以和AKTN端的PH结构域结合，使AKT从细胞质转移到细胞膜上，并在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDKI）的辅助下，通过磷酸化AKT蛋白上的苏氨酸磷酸化位点（Thr308）和丝氨酸磷酸化位点（Ser473），从而激活AKT。AKT通过激活下游的靶分子来控制细胞增殖、生存及组织血管新生（Cantleyetal,(1999)PNAS96:4240）。AKT下游的一个重要的靶分子是mTOR。mTOR是一个重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。它最初在酵母菌中被发现命名为TOR，并随后经筛选识别为免疫拮抗剂雷帕霉素的靶点（Kunzetal,(1993）Cell(73):585，或U.S.Pat.No.3,929,992）。根据它的催化区同源性，mTOR被归类于PI3K蛋白激酶家族。mTOR的活性受氨基酸、葡萄糖和生长因子调节。除了作为营养状况的检验点，mTOR还是PI3K/AKT信号通路下游的一个重要中转站（Grunwaldetal,(2002)CancerRes.62:6141;Stolo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或者预防PI3K/AKT/mTOR信号通路相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含有效剂量的PRCP拮抗剂、有效剂量的PREP拮抗剂、或者是有效剂量的PRCP以及PREP双重拮抗剂。

【技术特征摘要】
1.一种PRCP以及PREP双重拮抗剂[2-[8-(二甲基氨基)辛硫基]-6-丙-2-基吡啶-3-基]-噻吩-2-基甲酮在制备用于治疗或者预防PI3K/AKT/mTOR信号通路相关的疾病的药物中的应用，所述药物包含有效剂量的所述PRCP以及PREP双重拮抗剂[2-[8-(二甲基氨基)辛硫基]-6-丙-2-基吡啶-3-基]-噻吩-2-基甲酮，其中所述的PI3K/AKT/mTOR信号通路相关的疾病是癌症。2.一种PRCP以及PREP双重拮抗剂[2...

【专利技术属性】
技术研发人员：段磊，维克托·利文森，应国光，
申请(专利权)人：段磊，维克托·利文森，应国光，
类型：发明
国别省市：