提供了分子标志物CXCR1来预测将获益于表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗剂治疗的罹患癌症的受试者中的响应和生存率。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为对表皮生长因子受体治疗剂治疗的响应的预测物的CXCR1专利
本专利技术涉及一种分子标志物的确定，该分子标志物用于预测那些将获益于表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗剂治疗的罹患癌症的受试者，表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗剂特别是但不限于西妥昔单抗和帕尼单抗。这提供了表征肿瘤以表明该肿瘤是否会对EGFR抑制剂治疗做出响应和将患有肿瘤的受试者相应地分层为会或不会对EGFR抑制剂治疗做出响应的受试者的方法。专利技术背景表皮生长因子受体(EGFR)和其下游信号传导通路，主要是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt通路，已知在肿瘤生长和进展中起重要作用。已经在无数的实体瘤包括结肠癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌、和头颈癌中鉴定了 EGFR的过表达。许多临床研究已表明EGFR在这些肿瘤中的过表达与罹患癌症的受试者的不良预后和较短的总生存时间相关。因为EGFR信号传导似乎在成人中具有有限的相关生理功能，EGFR信号传导抑制剂的供给被认为允许在罹患癌症的受试者中选择性靶向恶性细胞，同时对正常细胞仅引起有限毒性。EGFR已变成广泛研究的分子靶，大制药公司已经开发了针对EGFR的小分子抑制齐U，如吉非替尼(AstraZeneca)和特罗凯(Tarceva) (0SI),或者展现高亲和力结合并抑制EGFR的配体-诱导的激活的抗体,如西妥昔单抗(Eli Lilly/BMS/Merck Serono)和帕尼单抗(Panitumimab)(Amgen)。这些EGFR靶向治疗剂的临床试验已经表明仅部分患者实际上临床获益于EGFR-靶向治疗剂的供给。EGFR表达于30-85%的结肠直肠癌中，其表达水平与生存率降低相关。在转移性结肠直肠癌患者中进行的临床试验甚至当EGFR-治疗剂与化疗相结合时在仅23%的患者中报告了有利的响应率，当EGFR-治疗剂用作单一治疗(monotherapy)时，响应率显著更低，为仅 ll%(Saltz 等 J Clin 0ncol2004; 22:1201-1208; Cunningham等N EnglJ Med2004; 351:337-345)。确认哪些患者有利地对EGFR-治疗剂的供给起响应就成为认真研究的主题。重要的是，患者对EGFR-治疗剂响应的这种预测性生物标志物不仅有希望提高特定患者的治疗结局，而且还将能够实现这些分子-靶向治疗剂的全面希望。已提出了几个早期的候选者作为对EGFR-治疗剂起响应的预测性生物标志物，包括EGFR本身的表达水平。然而，对于转移性结肠直肠癌的研究没能表明如免疫组化所测量的EGFR表达和对西妥昔单抗联用伊立替康化疗的临床响应之间的相关性(Chung等J ClinOncol.2005; 23:1803-1810)。或者，虽然EGFR的激酶结构域的活化突变的使用已经成功地预测了对靶向受体的激酶结构域的小分子剂的供给的响应，这些突变无法预测对例如西妥昔单抗的结合至受体的胞外域的抗体的响应。而且，包括结肠直肠癌在内的某些疾病中的EGFR的突变率低，在存在EGFR突变的疾病中，这些仅代表整个患者群体的小部分群体(通常〈10%) (Janne 等 J Clin 0ncol2005;23:3227-3234)。较近的注意力集中在确认位于被EGFR激活的信号转导通路的组成性蛋白内的突变。在一系列晚期结肠直肠癌疾病中进行的III期临床试验后，西妥昔单抗被批准与化疗联用，用于治疗具有表皮生长因子受体(EGFR)-表达，KRAS野生型转移性结肠直肠癌(mCRC)的受试者，其基础是不包含突变的肿瘤更有可能对EGFR-靶向的治疗策略起响应。然而，招收显著更大数量患者的更大的试验随后报告，使用KRAS状态没有清楚地预测对EGFR治疗剂的响应。例如，在多于2500名患者参加的随机化的III期COIN研究中，未能观察到来自在晚期结肠直肠癌患者一线治疗中向基于奥沙利钼的化疗中添加西妥昔单抗的任何获益。虽然研究显示了西妥昔单抗增加了治疗后12周测量的响应率，在KRAS野生型患者或者甚至在通过对其肿瘤进行附加的突变分析所选择的患者中，没有无进展生存率或总生存率方面的获益证据(Maughan等Lancet 0ncol2011; 377:2103-2114)。因此要求另外的生物标志物来精确地选择患者并将响应受试者从不响应受试者中区分开来。考虑到在给予治疗或使用治疗剂通过获益响应来改善临床结局的目的，提供辨别对被考虑的治疗/治疗剂有响应的受试者的诊断试验是有益的。对于辨别那些不可能获益因此不必要暴露于治疗剂的毒性副作用的受试者，这特别有益。而且，减少通过使用不可能提供获益的治疗/治疗剂治疗受试者而招致的不必要花费的可能性，和/或减少在使用可能证明更加有益的替代药物治疗的受试者中的延迟是有益的。专利技术概述专利技术人已经确定，在癌症受试者的肿瘤中的CXCRl表达水平可以指示有益的药物响应和用EGFR抑制剂治疗的癌症受试者的生存率。特别是，专利技术人已经确认CXCRl为预测性生物标志物来辨认或预测那些将从EGFR-靶向治疗剂西妥昔单抗(或其他的剂，包括帕尼单抗)的治疗中获益的受试者，特别是那些将从EGFR-靶向治疗剂添加至细胞毒性的(例如，基于奥沙利钼的)化疗中获益的结肠直肠癌受试者。相应地，本专利技术的第一个方面提供了 CXCRl作为在预测受试者对使用表皮生长因子受体治疗剂特别是EGFR抑制剂治疗的响应的方法中的生物标志物的用途，其中癌症受试者的肿瘤样品的CXCRl表达水平比对照中的CXCRl表达水平升高指示受试者将对EGFR治疗剂治疗起响应。虽然文献中以前的研究表明G-蛋白偶联受体的配体-诱导的激活可以诱导生长因子受体包括EGFR受体的细胞内反式激活，((Venkatakrishnan等J BiolChem2000;275:6868-6875)和(Kyriakis 等 J Leukocye Biol2011;90:929-939))并且已表明EGFR的反式激活组成支持包括增殖和存活在内的许多细胞响应的白介素-8信号传导的重要方面(Waugh 和 Wilson, Clin Cancer Res2008; 14; 6735-6741)和(Itoh 等Cytokine2005; 29:275-282)，迄今，EGFR靶向治疗剂的生物标志物主要是通过考虑在响应和不响应的受试者中使用EGFR靶向治疗剂治疗后响应指示基因(response indicatorgene)的水平确定的。相比之下，虽然不希望被理论所束缚，本专利技术人已经确定肿瘤对EGFR治疗剂的敏感性可在具有稳健EGFR信号传导的肿瘤基础上进行预测，其中这样的肿瘤变得对EGFR信号传导通路“上瘾”，对EGFR信号传导的丢失高度敏感，其中可通过考虑肿瘤相对于来自非响应性受试者的肿瘤是否是CXCRl富集的，来检测肿瘤对于增殖和存活的EGFR信号传导通路的依赖性。在实施方案中，IL8受体CXCRl被认为是在转移性结肠直肠癌受试者中对EGFR-靶向治疗剂的治疗响应的独立预测物。在实施方案中，所述方法可包括以下步骤:在来自癌症受试者的肿瘤样品中确定CXCRl的表达水平；比较确定的CXCRl的表达水平与对照中CXCRl的表达水平，例如来自对照群体的肿瘤本文档来自技高网...
【技术保护点】
CXCR1作为在预测癌症受试者对表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗剂治疗的响应的方法中的生物标志物的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.26 GB 1106870.71.CXCRl作为在预测癌症受试者对表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗剂治疗的响应的方法中的生物标志物的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述方法包括以下步骤 -在来自癌症受试者的肿瘤样品中确定CXCRl的表达水平； -比较来自受试者的肿瘤中的确定的CXCRl的表达水平与对照中CXCRl的表达水平 其中，当来自受试者的肿瘤中确定的CXCRl的表达水平比所述对照的表达水平升高时，表明癌症受试者将从表皮生长因子受体靶向治疗剂治疗中获益。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述对照是癌症受试者的对照群体且所述对照中的CXCRl的表达水平是所述对照群体中的CXCRl的中位表达水平。4.根据权利要求1到3的任一项所述的用途，其中肿瘤选自结肠直肠肿瘤、NSCLC肿瘤、头颈肿瘤或卵巢肿瘤。5.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中所述EGFR治疗剂是直接或间接调节EGFR信号转导途径的选自西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼和特罗凯中的至少一个的生物分子或小分子。6.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中所述EGFR治疗剂是西妥昔单抗或帕尼单抗，7.根据权利要求6中所述的用途，其中所述EGFR治疗剂是西妥昔单抗。8.根据权利要求6或7中所述的用途，其中所述EGFR治疗剂是西妥昔单抗或帕尼单抗，并作为单一治疗提供9.根据前述权利要求6或7的任一项所述的用途，其中所述肿瘤用西妥昔单抗或帕尼单抗与临床批准的传统细胞毒性化疗剂相结...
【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·约翰·詹姆士·沃，理查德·威尔逊，奥拉伯德·奥拉迪波，
申请(专利权)人：英国贝尔法斯特女王大学，
类型：
国别省市：
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