治疗肿瘤性疾病的化合物及其用途制造技术

本文公开了治疗肿瘤性疾病的化合物和用途。包括有效对抗对常规治疗和硼替佐米治疗产生耐药性的多发性骨髓瘤细胞的化合物和用途。此外，显示使用两种不同蛋白酶体抑制剂的组合治疗对治疗多发性骨髓瘤具有协同作用。

【技术实现步骤摘要】
治疗肿瘤性疾病的化合物及其用途专利技术背景专利
本专利技术涉及化学和医药领域。更具体地，本专利技术涉及诸如癌症等肿瘤性疾病的治疗。相关技术的描述在美国，癌症是死亡的主要原因。尽管人们为寻找治疗癌症的新方法付出了显著的努力，但是主要的治疗选择仍然是单独或联合使用的外科手术、化学治疗以及放射治疗。然而，外科手术和放射治疗通常仅对相当局限的癌症有用，对于患有播散性疾病的患者作用有限。化学治疗是一般用于治疗患有转移癌或诸如白血病等弥散性癌症的患者的方法。虽然化学治疗能够提供治疗益处，但是由于患者的癌细胞对化学治疗剂产生耐药性，致使它通常不能治愈所述疾病。因此，存在对治疗癌症的另外化学疗法的需求。个体研究人员、学术界以及公司对于鉴定新的、潜在有用的化学治疗剂和抗微生物治疗剂做出了持续不断的努力。用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤(MM)的硼替佐米(BorteZomib)/PS-341的成功开发确立了蛋白酶体抑制剂作为有效治疗方案。所述二肽硼酸类似物硼替佐米是有效的、高选择性的、以及可逆的蛋白酶体抑制剂，其以26S蛋白酶体复合体为靶并且抑制其功能。所述26S蛋白酶体是介导细胞内蛋白降解的三磷酸腺苷(ATP)依赖的多催化蛋白酶。通过识别被26S蛋白酶体的19S调节亚基多遍在蛋白化的蛋白质，以及随后水解为较小的多肽进行错误折叠或损伤蛋白的蛋白酶体降解。硼替佐米主要抑制糜蛋白酶的蛋白酶体活性，而不改变胰蛋白酶的或半胱天冬酶(caspase)样的蛋白酶体活性。除了抑制NF_kB外，硼替佐米还通过靶向 下列对MM生物学具有多效作用:1)细胞周期调节蛋白；2)通过调节浆细胞分化因子X盒结合蛋白-1 (XPB-1)的转录活性的UPR途径；3)p-53介导的细胞凋亡/MDM2 ；4)DNA修复机理；5)经由内在(半胱天冬酶9介导的)和外在(半胱天冬酶8介导的)细胞死亡级联的标准应激反应途径。具体地，硼替佐米对JNK的活化引发线粒体细胞凋亡信号:细胞色素C(Cyto-C)和第二个线粒体来源的半胱天冬酶活化剂(Smac)从线粒体到胞浆的释放，然后半胱天冬酶9和半胱天冬酶3活化。然而，已经观察到内在抗性和获得性抗性，并且目前尚没有克服硼替佐米抗性的疗法。专利技术概沭本专利技术的一方面是治疗肿瘤性疾病的方法，包括对患有肿瘤性疾病的患者给予式(I)化合物或其药物可接受盐或前药:权利要求1.式(I)化合物或其药物可接受盐在制备治疗肿瘤性疾病的药物中的用途:2.根据权利要求1所述的用途，其中X是氯。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(I)化合物具有式(II)的结构:4.根据权利要求1所述的用途，其中所述肿瘤性疾病是癌症。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、肉瘤、白血病、卵巢癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、内分泌癌、皮肤癌、黑素瘤、血管瘤以及脑或中枢神经系统癌症。6.根据权利要求4所述的用途，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌以及卵巢癌或黑素瘤。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其中所述药物是对人给药的。全文摘要本文公开了治疗肿瘤性疾病的化合物和用途。包括有效对抗对常规治疗和硼替佐米治疗产生耐药性的多发性骨髓瘤细胞的化合物和用途。此外，显示使用两种不同蛋白酶体抑制剂的组合治疗对治疗多发性骨髓瘤具有协同作用。文档编号A61K31/407GK103230394SQ20131002456公开日2013年8月7日 申请日期2005年12月2日 优先权日2004年12月3日专利技术者凯尼斯·C·安德森, 达明德·肖寒 申请人:达纳-法伯癌症研究公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药物可接受盐在制备治疗肿瘤性疾病的药物中的用途：其中X选自氟、氯、溴或碘，以及其中所述肿瘤性疾病对硼替佐米产生抗性。FDA00002765661400011.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：凯尼斯·C·安德森，达明德·肖寒，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究公司，
类型：发明
国别省市：