西格玛受体抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及对西格玛受体具有药物学活性的通式（I）的化合物，所述化合物的制备方法，包括所述化合物的药物组合物，以及其治疗和/或预防涉及西格玛受体的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对西格玛(σ )受体具有药理活性的化合物，更具体地，涉及一些吡唑衍生物，本专利技术还涉及这些化合物的制备方法、包括这些化合物的药物组合物以及它们在治疗和预防中的应用，特别是用于治疗或预防σ受体介导的疾病或症状。
技术介绍
近年来，通过更好的理解蛋白质和其他与目标疾病有关的生物分子的结构，极大的帮助了新治疗剂的研究。这些蛋白质中的一个重要类别就是西格玛(σ )受体，其是中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，可能与阿片类药物的焦虑、迷幻和心脏刺激效果有关。 根据西格玛受体的生物学和功能研究，已经有证据表明西格玛受体配体可用于治疗精神和运动障碍，例如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿氏舞蹈症、妥瑞氏综合征以及帕金森氏症有关的运动障碍(Walker, J. Μ.等，Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355)。 据报道，已知的西格玛受体配体林卡唑在临床上对精神病的治疗显示出效果(Snyder, S.H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989, I, 7)。西格玛结合位点对特定阿片的苯基吗啡类的右旋异构体(例如(+)SKF 10047、(+)环佐辛、(+)戊唑辛)以及一些发作性睡病药物 (例如氟哌啶醇)具有优先亲和性。西格玛受体具有至少两种亚型，它们可通过这些药学活性的药物的立体选择异构体区分。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔级的亲和性，对西格玛2 ( σ-2) 位点具有微摩尔级的亲和性。氟哌啶醇对两种亚型具有类似的亲和性。内源性西格玛配体是未知 的，尽管据信孕酮是其中一种。可能的西格玛位点介导的药效包括谷氨酸受体功能的调节、神经递质响应、神经保护、行为和认知(Quirion, R.等，Trends Pharmacol. Sc1., 1992, 13:85-86)。大多数的研究暗示西格玛结合位点(受体)是信号转导级联的胞浆膜元件。据报道可作为选择性西格玛配体的药物已经作为抗精神病药进行了评估 (Hanner, M.等，Proc. Natl. Acad. Sc1.，1996,93:8072-8077)。西格玛受体在 CNS、免疫和内分泌系统中的存在已经表明了其可作为三个系统之间的纽带的可能性。考虑到西格玛受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，进行了大量的尝试来寻找选择性配体。因此，现有技术公开了不同的西格玛受体配体。国际专利申请WO 91/09594 —般性地描述了一大类西格玛受体配体，其中一些是 4-苯基哌啶、-四氢-吡啶或-哌嗪化合物，在环氮原子上具有可选地取代的芳基或杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧烷基取代基。术语芳基或杂芳基通过提及大量的这种取代基来限定。欧洲专利申请EP 0414289A1 一般性地公开了一类1，2，3，4_四氢-螺[萘基-1，4’ -哌啶]和1，4- 二氢-螺[萘基-1，4’ -哌啶]衍生物，其在哌啶N原子上用一个据称具有选择性西格玛受体拮抗活性的烃基取代。术语烃基，如在所述专利中所限定的，覆盖所有可能的直链、环、杂环等基团。然而，具体仅公开了在哌啶氮原子具有烃基取代基(苯基、苯乙基、环烷基甲基、呋喃基或噻吩基甲基、或低级烷基或烯基)的化合物。这些化合物从西格玛位点取代氚化的二甲苯基胍(DTG)的能力大于200ηΜ。Γ -苯基-1，2，3，4-四氢-螺[萘基-1，4’ -哌啶]为特别优选的化合物。欧洲专利申请EP 0445974A2 一般性的描述了相应的螺[二氢化茚_1，4’ -哌啶] 和螺[苯并环庚烯_5，4’ -哌啶]衍生物。再一次，仅提到了化合物从西格玛位点取代氚化的二甲苯基胍(DTG)的能力大于200nM。欧洲专利申请EP 0431943A涉及又一个极大范围种类的螺哌啶化合物，其在哌啶 N原子取代，并可用作抗心律失常药物以及用于治疗心脏泵血功能受损。所述应用例示了多个化合物，它们大部分在螺环的环系统中含有氧基和/或磺酰氨基取代基。在余下的化合物中，主要部分具有其他连接到螺核心的极性取代基，和/或它们在哌啶N原子上具有一些极性取代基。没有给出这些化合物对西格玛受体作用的任何建议或启示。专利申请EP 518805A和WO 02/102387描述了具有哌啶或螺哌啶结构的西格玛受体配体。关于在本专利申请中描述的化合物的化学结构，现有技术中有一些文件公开了吡唑衍生物，其中，它们的特征在于，在吡唑的不同位置被氨基烷氧基取代。专利US4337263公开了 1_芳基4_芳基磺酰基_3_氨基丙氧基-1H-吡唑， 其中，氨基可由N-环基团构造为吗啉、哌唳或卩比咯烧基。它们用作hypolipemiant或 hypocholesteroIeminant 试剂。专利FR 2301250公开了与上述化合物类似的化合物，例如1， 4_ 二芳基_3_氨基烷氧基吡唑，其中，氨基包括吡咯烷、哌啶、羟基哌啶、吗啉或哌嗪衍生物。专利申请US2003/0144309涉及一种吡唑，在其位置3被二甲基氨基乙氧基取代， 并在位置4具有嘧啶基。它们用作JNK3、Lck或Src激酶活性抑制剂。国际专利申请WO 02/092573描述了作为SRC和其他蛋白激酶抑制剂的取代的哌唑化合物。国际专利申请WO 2004/017961公开了一种吡唑化合物，其中位置3被直接结合到环酰胺的烷氧基取代，其用于治疗和/或预防患者的性激素相关疾病。专利US6492529描述了吡唑衍生物，其用于治疗炎症疾病。这些化合物在位置5 具有脲基，在某些情况下链接到吗啉乙氧基。国际专利申请WO 04/016592涉及用于抑制蛋白异戊烯化的吡唑化合物，其中，其在位置5包括直接结合到环酰胺的烷氧基。然而，这些文献都没有提及这些化合物在西格玛受体上的效果。WO 2006/021462和WO 2007/098964描述了作为西格玛受体的选择性抑制剂的吡唑衍生物。这些化合物在位置3具有烷氧基。仍然需要找出这样的化合物，其对西格玛受体具有药理活性，有效的且是可选择的，具有良好的“药能”性质，即，与给药、分配、代谢和排泄有关的良好的药学性质。专利技术简述本专利技术的专利技术人意外的发现了一个结构不同的吡唑衍生物家族，其可特别作为西格玛受体的选择性抑制剂。该化合物具有吡唑基，其特征在于位置3的烷基链取代，该烷基链在其端部包含氨基以及可选的中间氧基部分。因此，本专利技术的一方面涉及一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、药物目体或溶剂化物，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.27 EP 10382148.41.通式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物，其中2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自5元至10元的取代或未取代的芳香族或非芳香族的杂环基团，其优选包括N、O或S作为环成员；5元至10元的取代或未取代的芳基基团；5元至10元取代或未取代的环烷基基团。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的苯并噻吩、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的吡啶以及取代或未取代的喹啉。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1选自2_噻吩基、3-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、2，3- 二氣-5-喔吩基、2，3- 二氣-4- B塞吩基、2_苯并喔吩基、3-苯并喔吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、3，4- 二氟苯基、3，4- 二氯苯基、 环戊基、环己基、7-羟基-2-萘基、6-羟基-2-萘基、5-羟基-2-萘基、6-氟-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、6-溴-2-萘基、6- 二羟甲基-2-萘基、6-氟甲基-2-萘基、7-羟基-1-萘基、 6-羟基-1-萘基、5-羟基-1-萘基、5-氟-1-萘基、5-溴-1-萘基和1-萘基。5.根据在前的权利要求任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢和取代或未取代的Cu烧基基团，优选甲基。6.根据权利要求5的化合物，其中，R2为甲基，R3为H，或者R2和R3同时为氢或同时为甲基。7.根据在前的权利要求任一项所述的化合物，其中，R4和R5同它们连接到的N原子一起形成取代或未取代的杂环基团。8.根据权利要求7的化合物，其中，R4和R5—起形成吗啉-4-基基团、哌啶基团、吡咯烷基团或哌嗪-4-基基团。9.根据在前的权利要求任一项所述的化合物，其中，m和η每一个独立地为I或2。10.根据在前的权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、药物前体或溶剂化物，其选自下组4-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、 4-(2-((5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、4-(3-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、4-(3-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、4-(2-(2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)吗啉、 4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、4-(3-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑、1-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌啶、 1-(4-(2-((1-(3, 4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪_1_基) 乙酮、(2S, 6R)-4-(2-((1-(3,4- 二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-2，6-二甲基吗啉、4-(2-((5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、4-(4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉、4-(3-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、4-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、4-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、4-(3-(1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉、4- (4-(1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉、4- (4-(5-甲基_1-(喹啉-3-基)-lH_吡唑-3-基)丁基)吗啉、4-(3-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)吗啉、4-(2-((1-环戊基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉、1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐、(3S，5R)-l-(2-((l-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)_3，5_ 二甲基 哌嗪盐酸盐、4-(2-(2-(1-环己基-5-甲基-111-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)吗啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫妮卡·加西亚·洛佩兹，安东尼·托伦斯·霍韦尔，何塞·路易斯·迪亚兹·费尔南德斯，安娜·玛丽亚·卡马尼奥·莫雷，
申请(专利权)人：埃斯特韦实验室有限公司，
类型：
国别省市：