亲脂性化合物的改进脂质体制剂制造技术

本发明专利技术涉及对被脂质体膜显著溶解的药物和/或诊断活性剂和/或化妆剂具有增强的负载容量的脂质体的制备、具有关于可由该方法获得的脂质体中的活性剂和/或化妆剂的释放的增强稳定性的脂质体分散体，以及包含所述稳定化脂质体分散体的药物或化妆组合物。该制备可能涉及可通过喷雾干燥进行的脂质体分散体的脱水和再水化步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】亲脂性化合物的改进脂质体制剂专利
本专利技术涉及对被脂质体膜显著溶解的药物和/或诊断活性剂和/或化妆剂具有增强的负载容量的脂质体的制备、具有关于可由该方法获得的脂质体中的活性剂和/或化妆剂的释放的增强稳定性的脂质体分散体，以及包含所述稳定化脂质体分散体的药物或化妆组合物。该制备可能涉及可通过喷雾干燥进行的脂质体分散体的脱水和再水化步骤。专利技术背景脂质体是由封闭水性区室的单层或多层膜组成的人工囊状结构。最典型地，脂质体膜由脂质双层形成，但是它们还可以由包括其他类型的两亲物、聚合物和多肽在内的其他单体或聚合的两亲性化合物组成(Antonietti和Forster 2003)。当脂质在合适的条件下分散在水性环境中时，脂质体自发地形成。大多数脂质体具有无毒、非抗原性和生物可降解特性，因为它们具有哺乳动物膜的分子特征。可以将亲脂性或两亲性药物和化合物掺入到脂质体膜中，可以将亲水性药物和化合物包封在脂质体的水性核中。在最近几年中，脂质体已成为药物工业中用于递送药物的重要工具(Gregoriadis 1995)。脂质体能够通过使药物在身体中持续释放来影响药物动力学，或者通过限制药物的游离浓度来减轻副作用。通过使配体附连至脂质体或赋予它们电荷，脂质体使得药物容易被靶向递送至期望作用部位。除了药物应用之外，脂质体还经常地用于化妆产品中。如果在药物或化妆品应用内将脂质体用于活性剂的施用，则重要的是要控制和优化活性化合物在脂质体制剂上的负载效率(Ioadingefficacy),以及负载有活性化合物或化妆化合物的脂质体制剂的稳定性。制剂的稳定性是制剂制造、储存和应用期间的关键特性。在许多情况下，脂质体产品·的物理或化学稳定性受到限制，在计划产品的制造工艺(保持时间)、储存(架藏稳定性)和应用(使用期稳定性)时必须考虑到这一点。对于药物应用，脂质体制剂常通过注射施用。因而，脂质体必须存在于处于适合于静脉内Qv)或腹膜内Qp)施用的条件下的水相中。药物脂质体制剂需要达到极其严格的质量标准。大多数现存脂质体产品在较长的储存期内是不稳定的，因为它们会经历多种化学和物理降解过程。然而，对于药物产品，希望最终制剂在室温下或在冷藏温度下在至少六个月至两年内是稳定的。这些因素限制了脂质体作为生物活性化合物的实用载体的应用。为满足这些要求，已开发出对于脂质体的脱水技术。当脂质体制剂被脱水并且作为干燥制剂形式而不是液体制剂形式储存时，它们的长期稳定性大大增强。在注射之前，必须使干燥脂质体产品在合适的水性介质中再水化，以产生用于施用的水性混悬液。因为再水化脂质体制剂的稳定性可能再次受到化学和物理降解过程的限制，所以所述即用型脂质体混悬液的使用期稳定性的增强是药物制剂技术的另一个重要目标。通过冷冻干燥进行的水性脂质体混悬液的常用稳定方法描述于美国专利第 4，229，360号和第4，247，411号中。在冷冻干燥方法中，脂质体混悬液被冷冻并随后经受减压，其导致冷冻水经由升华除去。通常，水性混悬液包含赋形剂如糖，以阻止由冷冻和脱水诱导的缺陷形成或者将由冷冻和脱水诱导的缺陷形成减至最低。冷冻干燥程序产生在保护性赋形剂基体中的脂质体，再水化之后从其获得先前的液体产品。如US 4，880，635中公开的，通过使脂质体外部和内部都存在保护性糖，可以保护脂质体免受脱水和再水化步骤的有害影响。如例如在US 5，089，181中公开的喷雾干燥方法提供了用于制备稳定的脱水脂质体制剂的替代方法。该方法是由食品工业改造而来，并且采用了通过喷雾混悬液而使所述混悬液变成小液滴的雾化，以及随后在高温下进行的液滴中的介质的蒸发。与冷冻干燥方法中的一样，该脂质体混悬液可以包含赋形剂例如糖，以保护脂质体膜。与冷冻干燥相比较，喷雾干燥方法具有关于大规模工业应用的相当多的优点，因为它使得较大的制造能力能够利用可管理的技术成果以较低的成本实现。然而，这种方法中涉及的高温会对包封的活性剂以及给脂质体膜施加应力。为了稳定用于喷雾干燥的、包含包封在脂质体中的水溶性药物的混悬液，US 4，895，719公开了用周围介质的均匀高同渗容摩平衡由可溶性药物的高内部浓度产生的高内部同渗容摩。为了稳定在脂质体水相中的疏水性药物，WO 2007/005754公开了在包封之前使此类药物与环糊精络合。络合的疏水性药物以高浓度保留在脂质体中，甚至在存在由环糊精引起的跨膜渗透梯度的情况下亦是如此。但是，没有公开包埋在脂质体膜中的活性剂的稳定化。在脂质体膜内部或外部的渗透活性溶质如糖或离子的存在产生渗透力。文献中已探讨跨膜渗透梯度作用于生物膜的结构和动力学的方式，并且已经提出用于描述诸如应力应变关系和裂解的现象的模型(Ertel, Marangoni等，1993 ；Hallett, Marsh等，1993)。简言之，该作者的实验和附随的分析强调了脂质体在给定渗透应力下的溶胀取决于它们的粒度。描述了直到粒度依赖性临界屈服点的溶胀，在粒度依赖性临界屈服点处裂解(泄漏) 发生。给出有望使脂质体处于一致的应变状态的条件。关于储存寿命得到延长的包含亲脂性药物的脂质体的生产，W02004/002468公开了包含紫杉醇的脂质体的制备。该脂质体在包含海藻糖的水性缓冲液中形成，从而产生在脂质体内部和外部具有相同的同渗容摩的脂质体混悬液。随后使该水性脂质体混悬液脱水。该脱水过程可以通过冷冻干燥或喷雾干燥进行。该申请公开了用于冷冻干燥所述脂质体混悬液的数种方案。在脱水后，可以通过加入水或水溶液使脂质体制备品再水化。该文献没有提供关于通过冷冻干燥或喷雾干燥脱水的脂质体制备品在再水化之前的使用期稳定性的比较数据。鉴于所描述的技术状态，构成本专利技术基础的问题是这样的脂质体制备品，其包含至少一种亲脂性活性剂和/或化妆剂、具有高的试剂脂质比，并且具有尤其关于物理稳定性和试剂从脂质体的释放的增强的稳定性。本专利技术尤其涉及有关提供用于制造在制造期间具有延长的保持时间并且具有使用期稳定性的所述脂质体制备品的方法的问题，其中所述方法涉及快速脱水步骤。 因而，上述问题根据本专利技术通过提供特征描绘在权利要求书中并进一步描述在本专利技术的说明书中的实施方案而得到解决。专利技术概述上述问题的解决方案由渗透力在脂质体膜上施加拉伸应力的脂质体制备品，和用于制备所述脂质体制备品的方法提供。具体地，所述解决方案由用于制备在水相中的具有存在于脂质体膜中的至少一种活性剂和/或化妆剂的脂质体混悬液的方法提供，其中所述混悬液包含在水相中的至少一种渗透活性物质，并且其中在脂质体包封的体积内部的水相的同渗容摩ο 高于在脂质体包封的体积外部的水相的同渗容摩Op该脂质体的特征在于脂质体膜上存在拉伸应力(受应力的脂质体)。拉伸应力可以在脂质体形成期间或者在脂质体形成之后的任何加工步骤中直接获得。受应力的脂质体可以通过直接影响在脂质体内部和/或外部的水相的同渗容摩来获得，或者当脂质体存在于具有给定同渗容摩的介质中时通过改变脂质体膜的膜特征如分子堆积来获得。受应力的脂质体可以直接被制备成含有存在于脂质体膜中的活性剂和/或化妆剂。或者，受应力的脂质体可以被制备成不含所述试剂，所述试剂随后被添加到脂质体中。本专利技术的方面涉及用于制造脂质体制备品的方法，其包括a)提供包含脂质体在水相中的混悬液的第一脂质本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·哈斯，U·法特勒，
申请(专利权)人：麦迪金股份公司，
类型：
国别省市：